近日，備受關(guān)注的默沙東/第一三共的HER3-DXd（U3-1402）因第三方生產(chǎn)設(shè)施問(wèn)題被FDA延遲批準(zhǔn)上市。

       不過(guò)，F(xiàn)DA并未對(duì)其有效性和安全性提出異議，意味著整改好生產(chǎn)問(wèn)題后，HER3-DXd仍將有望成為全球首款HER3 ADC藥物。

       盡管新型ADC藥物在臨床試驗(yàn)中不時(shí)遭遇挫折，但以HER3為代表的廣譜抗癌靶點(diǎn)，仍具備巨大的市場(chǎng)潛力。

       01 HER3靶點(diǎn)的雙刃劍屬性

       HER3與HER2屬于同一家族，其中HER2是知名的廣譜抗癌靶點(diǎn)，誕生了多款重磅炸彈藥物，包括靶向HER2的曲妥珠單抗、第一三共的HER2 ADC藥物Enhertu（DS-8201）。

       但由于HER2 ADC市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，全球藥企都在尋求其他廣譜抗癌靶點(diǎn)，最好是與明星靶點(diǎn)同類(lèi)或功能近似。HER3自然成為熱門(mén)布局方向。

       然而，HER3靶點(diǎn)卻具備雙刃劍屬性。

       HER3是潛在廣譜抗癌靶點(diǎn)，在肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等多種實(shí)體瘤中高表達(dá)，且與疾病進(jìn)展、預(yù)后不良以及對(duì)EGFR、HER2靶向治療的耐藥性密切相關(guān)。

       由此，HER3 ADC頻頻發(fā)生重磅BD交易：2023年10月，BioNTech斥資超10億美元與宜聯(lián)生物合作開(kāi)發(fā)新一代的HER3 ADC藥物，默沙東則與第一三共達(dá)成220億美元的全球合作，共同開(kāi)發(fā)HER3-DXd等3款A(yù)DC新藥。同年12月，百利天恒就EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1與BMS達(dá)成最高84億美元的合作，并創(chuàng)下了國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥海外授權(quán)新紀(jì)錄。

       可BD大熱的背后，卻是HER3靶向療法研發(fā)的困難重重。在過(guò)去30多年里，無(wú)論是靶向HER3的單抗還是雙抗，都未能成藥。

       例如，第一三共的Patritumab、KTN3379、Elgemtumab和Lumretuzumab等HER3單抗，皆因療效不佳或安全性問(wèn)題被終止研究；EGFR/HER3雙抗Duligotuzumab、HER2/HER3雙抗MM-111的臨床開(kāi)發(fā)也未能成功。

       歸其原因，在于HER3幾乎不具有胞內(nèi)酪氨酸激酶活性，且激酶活性非常弱，使得直接針對(duì)HER3的單抗或雙抗在療效上受到限制。再加上，HER3與配體的結(jié)合力相對(duì)較低，增加了藥物設(shè)計(jì)的難度，從而導(dǎo)致臨床試驗(yàn)失敗率高。

       不過(guò)，HER3無(wú)法成藥的歷史，或?qū)⒈痪哂歇?dú)特作用機(jī)制的ADC藥物改寫(xiě)。

       ADC藥物由抗體、連接子和細(xì)胞毒素三部分組成，其獨(dú)特之處在于：通過(guò)其抗體部分特異性地結(jié)合HER3，但并不完全依賴(lài)于HER3的激酶活性來(lái)發(fā)揮作用，而且有效載荷（毒素）的釋放和細(xì)胞毒作用也不需要依賴(lài)HER3，就能發(fā)揮有效的抗腫瘤作用、引發(fā)旁觀(guān)者效應(yīng)。

       另外，HER3相比HER2和HER1（EGFR）具有更快的內(nèi)化速度，更有利于A(yíng)DC藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮藥效，提高治療效果。

       02 HER3 ADC的挑戰(zhàn)

       隨著HER3 ADC藥物在實(shí)體瘤的治療潛力得到證實(shí)，不少藥企紛紛布局。

       據(jù)中信建投研報(bào)披露，截至今年3月14日，國(guó)內(nèi)共有17款HER3為靶點(diǎn)的ADC藥物，其中5款已進(jìn)入臨床階段，包括恒瑞醫(yī)藥SHR-A2009、信達(dá)生物IBI133和百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3雙抗ADC）等。

       全球進(jìn)度最快的是第一三共/默沙東的Patritumab deruxtecan（HER3-DXd，U3-1402），盡管因生產(chǎn)問(wèn)題被FDA延遲批準(zhǔn)上市，仍有望拿下全球首款HER3 ADC藥物。

       作為第一三共繼DS-8201、Dato-DXd（DS-1062）后推出的第3款潛在重磅藥物，HER3-DXd的治療潛力備受關(guān)注。

       HER3-DXd的抗體部分為HER3單抗Patritumab，載荷與DS-8201相同，都是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑（deruxtecan），并通過(guò)經(jīng)典的馬來(lái)酰亞胺-GGFG接頭連接組成，DAR值為8。

       HER3-DXd的上市申請(qǐng)是基于關(guān)鍵II期臨床試驗(yàn)HERTHENA-Lung01的研究結(jié)果：在225例接受HER3-DXd（5.6 mg/kg）治療的EGFR-TKI和鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中，ORR為29.8%，中位PFS為5.5個(gè)月，中位OS為11.9個(gè)月。

       另外，HER3-DXd針對(duì)3代EGFR-TKI治療后耐藥的患者也有相似的臨床結(jié)果：ORR為29.2%，中位PFS、中位OS分別為5.5個(gè)月、11.9個(gè)月。第三代EGFR-TKI奧希替尼耐藥市場(chǎng)廣闊，是MNC巨頭必爭(zhēng)的大金礦，這也是默沙東重金押注的重要原因。

       安全性方面，4級(jí)以上TEAE發(fā)生率為28.9%，主要為血液相關(guān)不良事件，極少數(shù)患者發(fā)生間質(zhì)性肺?。↖LD），總體安全性可控，僅有7.1%治療中出現(xiàn)的不良事件TEAE導(dǎo)致終止治療。

HER3-DXd關(guān)鍵性II期研究HERTHENA-Lung01結(jié)果

（圖源：Biotech前瞻）

       不過(guò)，雖然FDA未對(duì)HER3-DXd的有效性和安全性提出異議，但安全性仍有待提高。這也是HER3 ADC藥物的研發(fā)挑戰(zhàn)。

       03 新型ADC藥物：機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)并存

       盡管HER3 ADC藥物仍有待改進(jìn)，但相比頻繁折戟的單抗和雙抗，已經(jīng)取得突破性進(jìn)展。

       當(dāng)前，圍繞HER3靶點(diǎn)的國(guó)產(chǎn)ADC藥物正在摩拳擦掌，包括恒瑞醫(yī)藥SHR-A2009、信達(dá)生物IBI133、映恩生物DB-1310，以及涉及HER3靶點(diǎn)的雙抗藥物，包括百利天恒BL-B01D1（EGFR/HER3雙抗ADC）、康寧杰瑞JSKN016（HER3/TROP2雙抗ADC）。

       其中，已有一些藥物公布了積極的臨床數(shù)據(jù)。據(jù)I期研究結(jié)果顯示，SHR-A2009針對(duì)NSCLC患者的ORR為30%，DCR為76.7%，中位DoR為7個(gè)月（94.4%EGFR突變；80.6%患者對(duì)3代EGFR-TKI耐藥）；BL-B01D1針對(duì)38例經(jīng)過(guò)多次治療（其中34例曾接受第三代EGFR-TKI治療）的EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者，ORR為63.2%，DCR為89.5%。

       除HER3 ADC外，還有不少新型ADC藥物展現(xiàn)出巨大的商業(yè)價(jià)值，涉及TROP2、Claudin18.2、Nctin-4、B7-H3/B7-H4、FRα等靶點(diǎn)。

       例如，2020年，吉利德斥資210億美元收購(gòu)Immunomedics，拿下了全球首款TROP2 ADC藥物Trodelvy；2023年，輝瑞豪擲430億美元收購(gòu)Seagen，后者已獲批上市的ADC藥物Adcetris、Padcev、Tivdak分別靶向CD30、Nectin-4、TF，無(wú)一重樣，同年艾伯維也以101億美元收購(gòu)ImmunoGen，獲得了全球首創(chuàng)的FRα ADC藥物Elahere。

       Claudin18.2作為廣譜抗癌靶點(diǎn)，高度表達(dá)于胃癌、胰腺癌和乳腺癌等多個(gè)實(shí)體瘤中，也是必爭(zhēng)之地。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前已有5項(xiàng)國(guó)產(chǎn)Claudin18.2 ADC實(shí)現(xiàn)BD交易，包括禮新醫(yī)藥LM-302、科倫博泰SKB315、石藥集團(tuán)SYSA1801、康諾亞/樂(lè)普生物CMG901、恒瑞醫(yī)藥SHR-A1904，潛在總交易額合計(jì)超過(guò)50億美元。其中，信達(dá)生物、康諾亞和禮新醫(yī)藥的Claudin18.2 ADC已進(jìn)入III期臨床。

       此外，B7-H3和B7-H4靶點(diǎn)也受到MNC巨頭的青睞。

       2023年10月，默沙東斥資220億美元與第一三共達(dá)成3款A(yù)DC新藥合作，其中除HER3靶點(diǎn)外，還有靶向B7-H3和CDH6的ADC藥物；同年10月、12月，翰森制藥分別將B7-H4 ADC藥物HS-20089、B7-H3 ADC藥物HS-20093授予葛蘭素史克（GSK），合計(jì)潛在交易總額超過(guò)30億美元。

       當(dāng)然，新型ADC藥物走的都是前人沒(méi)走過(guò)的路，必定會(huì)遇到研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       結(jié)語(yǔ)：歸根結(jié)底，新藥研發(fā)本就是福禍相依，機(jī)會(huì)與風(fēng)險(xiǎn)并存。

       可即便新型ADC藥物不定期爆出臨床失利的消息，仍不會(huì)阻擋全球藥企持續(xù)探索的腳步，尤其對(duì)于HER3、TROP2等廣譜抗癌靶點(diǎn)，更是必須拿下的“金礦”。