自2022年下半年以來(lái)，FRαADC（葉酸受體α抗體藥物偶聯(lián)物）領(lǐng)域的好消息，接踵而至。
當年11月15日，Immunogen公司長(cháng)期研發(fā)的FRαADC藥物Elahere獲得FDA的加速批準上市，這不僅為公司贏(yíng)得了“首創(chuàng )新藥”的榮譽(yù)，也標志著(zhù)醫藥界又成功開(kāi)發(fā)了一個(gè)可成藥的靶點(diǎn)。
Elahere上市，也意味著(zhù)FRα作為藥物靶點(diǎn)的有效性得到了證實(shí)。緊隨其后，Immunogen公司超出預期的財務(wù)報告進(jìn)一步提升了市場(chǎng)對FRαADC的期待值，銷(xiāo)量增長(cháng)極大地推動(dòng)了Immunogen公司的股價(jià)，并最終促成了其被艾伯維以超過(guò)100億美元的價(jià)格收購。
這些積極因素共同作用，吸引了眾多藥企進(jìn)入FRα領(lǐng)域。然而，盡管Elahere已經(jīng)證明了FRα靶點(diǎn)的潛力并確立了其FIC身份，但其他后來(lái)者仍面臨較大的不確定性。
2024年7月1日，衛材公司宣布，其FRαADC藥物MORAb-202被百時(shí)美施貴寶退回，此前雙方達成的價(jià)值31億美元的BD合作，突然終止。
這不僅意味著(zhù)，與Elahere齊名的“FRαADC三劍客”中，除了Elahere，其他競爭者都遭遇了挫折。即歷經(jīng)幾十年磨難，藥企要想在FRαADC領(lǐng)域取得成功仍然并非易事。
同時(shí)，這也進(jìn)一步提醒市場(chǎng)，科學(xué)的發(fā)展并非線(xiàn)性，成功不能被規劃。在最樂(lè )觀(guān)的市場(chǎng)預期下，潛在的不確定性與挑戰也可能正在悄然醞釀。
1、一次“失敗”的逆襲
原本，在外界看來(lái)，MORAb-202會(huì )是一個(gè)逆襲者。
從90年代開(kāi)始，FRα被醫學(xué)界逐步認識，并被視為理想的成藥靶點(diǎn)。然而，此后的發(fā)展卻是一波三折，經(jīng)歷重重挫折。
單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟，讓FRα被冠以“巨頭絞肉機”的稱(chēng)號，衛材也在此倍嘗敗績(jì)。
2013年，衛材開(kāi)發(fā)靶向FRα的人源化單抗farletuzumab，在一項針對上皮性卵巢癌患者III期試驗中，相比于化療，farletuzumab沒(méi)能達到主要終點(diǎn)。而后，在另一項針對肺癌患者的臨床試驗中，farletuzumab同樣以失敗告終。
不過(guò)，衛材并沒(méi)有放棄該抗體，而是嘗試用ADC技術(shù)去做新的嘗試。具體而言，衛材將其開(kāi)發(fā)成ADC藥物MORAb-202的彈頭，毒素則采用艾日布林，二者之間通過(guò)可裂解連接子相連。
看起來(lái)，這讓MORAb-202重新具備了想象空間。畢竟，盡管farletuzumab鎩羽而歸，但其它選手也并未在FRα靶點(diǎn)領(lǐng)域徹底突圍。
在MORAb-202之前，進(jìn)度領(lǐng)先的也僅有ImmunoGen的IMGN853。所以，百時(shí)美施貴寶伸出橄欖枝：
2021年6月，百時(shí)美施貴寶以6.5億美元首付款（其中2億美元為研發(fā)費用）、24.5億美元里程碑，與衛材就MORAb-202的開(kāi)發(fā)與商業(yè)化達成合作。
只是，隨著(zhù)退貨的發(fā)生，MORAb-202的逆襲故事也遭遇了挫折，其前景也蒙上了一層不確定的陰霾。
2、真相是什么？
從衛材口徑來(lái)看，退貨是因為百時(shí)美施貴寶在全球戰略協(xié)作中持續進(jìn)行產(chǎn)品組合的優(yōu)先級排序工作。換句話(huà)說(shuō)，MORAb-202在百時(shí)美施貴寶眼中，可能并沒(méi)有那么重要。
這意味著(zhù)，MORAb-202并非臨床失敗。的確，就目前信息來(lái)看，MORAb-202仍是一個(gè)潛力選手。
Elahere的bug之一是患者群體較窄，只對高度表達FRα的患者有效。而這類(lèi)患者只占據卵巢癌人群的35-40%，對于更多的FRα中低表達患者，Elahere束手無(wú)策。
此外，Elahere還存在安全性的bug。毒性問(wèn)題是所有FRα藥物的隱憂(yōu)，Elahere也不例外。其中，眼毒性更是不能忽視的問(wèn)題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，FDA直接給Elahere打上了黑框警告。
而根據MORAb-202在2022年ASCO會(huì )上公布的數據情況來(lái)看，其并不存在Elahere的缺點(diǎn)。一方面，MORAb-202對FRα表達低于50%的患者也有效，另一方面也沒(méi)有眼毒性的問(wèn)題。
也正因此，雖然遭遇退貨，衛材似乎仍對MORAb-202抱有期待，表示將以高優(yōu)先級去推進(jìn)研發(fā)。
當然，MORAb-202也并非高枕無(wú)憂(yōu)。從ASCO公布的數據來(lái)看，間質(zhì)性肺病/肺炎是最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良事件，分別有37.5%和66.7%的較低和較高劑量組患者在任何嚴重程度上受到影響。
雖然3/4級嚴重性級別的不良事件只有1例，但考慮到隊列2的樣本量只有21人，所有MORAb-202如何做劑量?jì)?yōu)化，達到益處/風(fēng)險和風(fēng)險的平衡，還是一個(gè)值得考量的事情。
畢竟如果MORAb-202完全具備競爭力，百時(shí)美施貴寶必然不會(huì )主動(dòng)退貨。
首先，在O藥競爭力衰退的情況下，百時(shí)美施貴寶亟需新增長(cháng)引擎。也正因此，近年來(lái)不管是在A(yíng)DC領(lǐng)域，還是其它領(lǐng)域，百時(shí)美施貴寶都在大力布局。
目前，包括輝瑞等藥企表示，并購可能需要緩一緩，百時(shí)美施貴寶則表示，如果有好的標的，仍然準備繼續并購。換句話(huà)說(shuō)，為了增長(cháng)，百時(shí)美施貴寶不會(huì )輕易放手一個(gè)潛力分子。
其次，FRαADC的市場(chǎng)潛力不容忽視。去年第三季度，在僅有卵巢癌突破的情況下，Elahere美國凈銷(xiāo)售額為1.052億美元。而Elahere的前景，不只有卵巢癌，根據《Oncotarget》上的一篇文獻數據，FRα在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內膜癌、上皮性卵巢癌中過(guò)表達的比例分別約為14-74%、72-100%、20-50%、76-89%。在引進(jìn)MORAb-202后，百時(shí)美施貴寶也在腹膜癌和小腸癌、非小細胞癌等適應癥領(lǐng)域進(jìn)行了探索。
因此，在這一背景下，百時(shí)美施貴寶放棄MORAb-202，并不一定表示其臨床失敗，但卻意味著(zhù)百時(shí)美施貴寶認為其競爭力有限。
3、殺死你的不是絕望
事實(shí)上，FRαADC領(lǐng)域的故事與事故一直并存。
此前，Elahere、MORAb-202以及Sutro的STRO-002被視為“FRαADC三劍客”。Elahere在進(jìn)度方面毫無(wú)懸念，MORAb-202、STRO-002則是作為潛在顛覆者的身份出現。
但早在2023年初，STRO-002便率先出現了翻車(chē)的一幕。
此前，STRO-002宣稱(chēng)自己的優(yōu)勢在于能夠無(wú)論FRα表達水平如何都能有效，但實(shí)際卻并非如此。
2023年1月9日，STRO-002公布的最新臨床數據顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達（TPS>25%）的患者中，客觀(guān)緩解率達到38%，略高于IMGN853的32%。但在中位持續緩解時(shí)間上，STRO-002為5.5個(gè)月，略低于IMGN853的6.9個(gè)月。即便只看高表達（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀(guān)緩解率也只有40%，優(yōu)勢并不明顯。
在安全性方面，STRO-002雖沒(méi)有出現眼毒性，但也有著(zhù)屬于自己的困擾。STRO-002與70%的嚴重中性粒細胞減少癥相關(guān)。
隨著(zhù)Elahere的上岸，看起來(lái)沒(méi)有太大優(yōu)勢的STRO-002，商業(yè)價(jià)值大打折扣。SUTRO的股價(jià)也較2021年最高點(diǎn)已經(jīng)蒸發(fā)近90%。
眼下，MORAb-202同樣遭遇了變故。這進(jìn)一步告訴市場(chǎng)，FRαADC賽道逐漸起風(fēng)是事實(shí)，但對于所有藥企來(lái)說(shuō)，這絕對不會(huì )是一次輕松的征程。
這也進(jìn)一步提醒市場(chǎng)，任何時(shí)候，藥企都需要保持清醒的頭腦，客觀(guān)看待早期臨床數據、理性看待重大BD交易，并做好充分的準備，以應對可能的困難和挑戰。
因為，有時(shí)候，殺死你的并不是絕望，而是盲目的樂(lè )觀(guān)。
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