淺談心力衰竭在研新療法：靶點(diǎn)愈發(fā)豐富，基因療法、細胞療法涌現

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作者：憶來(lái)源：藥渡Daily

2024-07-02

近日，禮來(lái)得1類(lèi)新藥「LY3540378注射液」在國內遞交的臨床試驗申請獲CDE受理。LY3540378（Volenrelaxin）是禮來(lái)研發(fā)的一款長(cháng)效合成松弛素類(lèi)似物，作為松弛素家族肽受體1（RXFP1）激動(dòng)劑發(fā)揮作用，被開(kāi)發(fā)用于治療慢性心力衰竭，目前處于II期臨床試驗階段。

松弛素是一種多效性激素

松弛素是一種多效性激素，最初是Frederick Hisaw于1926年在研究妊娠動(dòng)物骨盆韌帶變化時(shí)發(fā)現。除在懷孕期間介導全身血流動(dòng)力學(xué)和腎臟適應性變化，松弛素還被證明在肝臟、腎臟、心臟、大腦等組織器官中參與復雜多樣的病理生理調節。

松弛素家族肽受體1（RXFP1）是松弛素-2的受體，松弛素-2對RXFP1的激活會(huì )導致多種細胞效應，包括血管擴張、血管生成、抗炎反應以及通過(guò)膠原降解重塑細胞外基質(zhì)。RXFP1被認為是心血管和纖維化疾病藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。

目前，全球藥企針對RXFP1已研發(fā)出多款藥物，如AZD3427、AZD5462、mRNA-0184、BMS-986259。

其中AZD3427是一款松弛素模擬物，由人IgG1的可結晶片段部分和人松弛素衍生的序列組成，正在開(kāi)展治療心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓的2期臨床試驗。在國內，該藥于2023年5月獲批臨床，用于治療心力衰竭合并左心疾病所致肺高血壓。

AZD5462也是阿斯利康開(kāi)發(fā)的一款RXFP1受體激動(dòng)劑，其治療慢性心臟衰竭的II期臨床試驗正在進(jìn)行中。對射血分數降低型心力衰竭（HFrEF）猴子模型進(jìn)行的臨床前研究顯示：AZD5462治療8周后，在第9周、第13周和第17周觀(guān)察到包括LVEF在內的功能性心臟參數的顯著(zhù)改善，而心率或平均動(dòng)脈血壓沒(méi)有受影響。

mRNA-0184是Moderna開(kāi)發(fā)的一款治療失代償性心力衰竭的mRNA療法，其有望通過(guò)一次注射，長(cháng)時(shí)間表達松弛素-2，目前處于I期臨床。

整體來(lái)看，RXFP1激動(dòng)劑主要被開(kāi)發(fā)用于治療心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓，但進(jìn)展較慢，還有待進(jìn)一步的臨床試驗檢驗。

01 心力衰竭領(lǐng)域的在研新療法

心力衰竭（心衰）是心血管疾病的嚴重表現或中晚期階段。據《中國心力衰竭指南2024》，心衰是多種原因導致的心臟結構和（或）功能異常改變，使心室收縮和（或）舒張功能發(fā)生障礙，從而引起的一組復雜臨床綜合征，主要表現為呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫）等。

2012至2015年的中國高血壓調查數據顯示，≥35歲成年人中，心衰患病率為1.3%，即約有1370萬(wàn)心衰患者，較2000年增加了0.4%。由于過(guò)去心衰治療藥物有限，預后差，再住院率高，心衰患者的5年生存率和惡性腫瘤不相上下。

近年來(lái)，心衰藥物研發(fā)領(lǐng)域取得了諸多進(jìn)展，但由于現有藥物對修復受損心肌的作用較為有限，且對重度心衰治療效果欠佳，加之可能存在的副作用等問(wèn)題，心衰治療仍存在巨大未被滿(mǎn)足的需求。

據不完全統計，全球藥企開(kāi)發(fā)了多款心衰新藥，如INL1（鹽酸曲恩汀）、紐蘭格林、AB-1002、HS-4（HS-001）、S086、Omecamtiv mecarbil（OM）、CDR132L。

鹽酸曲恩汀（INL1）是因諾生物自主研發(fā)的基于再生信號調控理論和核心靶點(diǎn)驗證基礎上的first-in-class創(chuàng )新藥物，可靶向作用于低氧誘導因子（HIF-1）通路，通過(guò)靶向HIF-1，針對心衰核心的發(fā)病機制，通過(guò)“分子搭橋”，逆轉心肌纖維化，促進(jìn)心肌修復，實(shí)現心臟逆重構。2023歐洲心臟病學(xué)會(huì )心衰年會(huì )上公布的INL1針對慢性心衰的2期臨床試驗TRACER-HF結果顯示：射血分數降低的心衰（HFrEF）患者使用INL1治療4周可顯著(zhù)降低NT-proBNP水平，心臟超聲指標、6WMD和KCCQ評分均呈現持續一致的改善趨勢，預測遠期可實(shí)現死亡率和住院率進(jìn)一步的降低，且在重度心衰患者中，呈現出更優(yōu)的改善趨勢，不良反應發(fā)生率低，對血壓和心率影響小。

紐蘭格林是由澤生科技自主研發(fā)、全球首創(chuàng )的用于治療包括射血分數降低型心衰（收縮性心衰）、射血分數保留型心衰（舒張性心衰）等疾病的在研重組蛋白藥物。其作用機理為：重組人紐蘭格林直接作用于心肌細胞，通過(guò)與心肌細胞表面受體結合，修復受損心肌細胞結構并改善其收縮/舒張功能，從而提高患者心功能。

已完成的臨床試驗顯示：紐蘭格林能夠改善慢性收縮性心衰患者心功能，改善長(cháng)期預后，對心衰患者的死亡風(fēng)險存在降低趨勢，并能大幅降低以NT-proBNP精準確定的特定亞群患者（依據多個(gè)大樣本量研究和澤生臨床數據估算，該目標亞組約占NYHA II-III級收縮性心衰患者的62.5%）死亡率。

AB-1002是AskBio開(kāi)發(fā)的一種一次性給藥基因療法，作用于心臟，旨在促進(jìn)產(chǎn)生蛋白質(zhì)抑制劑1（I-1c）的組成型活性形式，阻斷蛋白磷酸酶1的作用，被開(kāi)發(fā)用于治療充血性心力衰竭。2024年4月，該療法被FDA授予快速通道資格。

HS-4是Heartseed開(kāi)發(fā)的一種用于治療心力衰竭的細胞療法，由源自誘導多能干細胞（iPSC）的高度純化心肌細胞（心肌細胞球狀體）簇組成，預期的作用機制是將移植的心肌細胞與患者的心肌細胞結合，從而通過(guò)肌肉再生以及分泌血管生成因子在移植部位周?chē)纬尚律軄?lái)改善心輸出量。臨床前研究顯示，iPSC來(lái)源的心肌細胞可以改善心臟功能。

2021年6月，諾和諾德與Heartseed達成合作，以5.98億美元獲得HS-4在日本以外的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化權益。2023年2月，HS-4治療心衰的I/II期臨床試驗完成首例患者給藥。

S086是信立泰自主研發(fā)的一種血管緊張素II受體-腦啡肽酶雙重抑制劑（ARNi），為沙庫巴曲和阿利沙坦酯共晶藥物，被開(kāi)發(fā)用于治療高血壓和心衰。該藥是全球第二個(gè)進(jìn)入臨床的ARNi類(lèi)小分子化學(xué)藥物，其治療高血壓的III期臨床試驗已取得積極結果。

Omecamtiv mecarbil（OM）是Cytokinetics研發(fā)的一款選擇性小分子心肌肌球蛋白激活劑，可在不影響心肌細胞胞內鈣濃度或心肌耗氧量的情況下增加心肌收縮力。2021年12月，Cytokinetics和箕星藥業(yè)達成獨家合作，授權后者在大中華區開(kāi)發(fā)、商業(yè)化OM治療HFrEF。

GALACTIC-HF試驗結果顯示：對于8256例接受標準治療的HFrEF患者，與安慰劑相比，OM能顯著(zhù)降低心血管（CV）死亡或心力衰竭事件（心力衰竭住院和其他心衰緊急治療），但次要終點(diǎn)心血管死亡風(fēng)險方面沒(méi)有觀(guān)察到降低。基于該研究結果，FDA受理了OM治療HFrEF的NDA，遺憾的是該NDA慘遭FDA拒批。

CDR132L是一款靶向微RNA的反義寡核苷酸療法（ASO），旨在通過(guò)選擇性降低微RNA分子miR-132的表達水平，中止并部分逆轉細胞病理，從而可能導致心臟功能的長(cháng)期改善。Ib期臨床試驗結果顯示：CDR132L具有安全性和耐受性，且與安慰劑相比可改善心力衰竭患者的心臟功能。

2024年3月，諾和諾德通過(guò)斥資約10.25億歐元收購Cardior Pharmaceuticals，將CDR132L納入囊中。

02 總結

心力衰竭患者群體龐大，其治療指南已由傳統金三角（ACEi/ARB+BB+MRA）到新的金三角（ACEi/ARB/ARNI+BB+MRA），再到新四聯(lián)療法（ARNI或ACEi/ARB+SGLT2i+BB+MRA）發(fā)展，但該領(lǐng)域還存在巨大未滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求。目前，全球在研心衰藥物不僅靶點(diǎn)多樣，而且藥物類(lèi)型也愈發(fā)多元化，基因療法、細胞療法等也開(kāi)始進(jìn)軍心衰領(lǐng)域。期待在藥企的不懈努力下，心衰治療早日迎來(lái)更大的突破。

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