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CPHI制藥在線(xiàn) 資訊 患上必死絕癥后,夫妻倆轉行研究朊病毒,開(kāi)發(fā)新型表觀(guān)基因編輯療法,登上頂刊Science

患上必死絕癥后,夫妻倆轉行研究朊病毒,開(kāi)發(fā)新型表觀(guān)基因編輯療法,登上頂刊Science

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來(lái)源:生物世界
  2024-07-01
2024年6月28日,Sonia Vallabh、Eric Minikel?與?Whitehead 研究所的蛋白質(zhì)折疊專(zhuān)家?Jonathan Weissman 合作,在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊?Science 上發(fā)表了題為:Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor?的研究論文。該研究開(kāi)發(fā)了一種名為CHARM的緊湊型表觀(guān)遺傳沉默器,通過(guò)腺相關(guān)病毒(AAV)載體進(jìn)行全身遞送,能夠有效關(guān)閉小鼠整個(gè)大腦中的朊病毒蛋白(PrP)的編碼基因,而不會(huì )改變DNA序列。CHARM代表了一種全新的、基于表觀(guān)遺傳干預的治療方式,可廣泛應用于由不需要的蛋白質(zhì)的毒性積聚引起的一系列疾病。
       2010年,Sonia Vallabh 目睹了自己52歲的母親患上了一種快速進(jìn)展、神秘且未確診的癡呆癥,并很快因此死亡,一年后,她得知自己的母親患上的是一種遺傳性朊病毒病——致命性家族性失眠。在接受基因檢測后,Sonia 得知自己同樣攜帶了PRNPD178N致病基因突變,這意味著(zhù)她自己也很可能也會(huì )患上這種朊病毒病,更重要的是,這種致命性疾病通常在50歲左右發(fā)病并很快導致死亡,且仍然無(wú)藥可醫。
       Sonia Vallabh 畢業(yè)于哈佛大學(xué)法學(xué)院,此時(shí)正在從事法律與咨詢(xún)工作,而他的丈夫 Eric Minikel 正在麻省理工學(xué)院(MIT)進(jìn)行城市規劃與交通專(zhuān)業(yè)的碩士專(zhuān)業(yè)學(xué)習。不愿坐以待斃的他們,決定放棄當前的工作和學(xué)業(yè),從零開(kāi)始學(xué)習生命科學(xué),致力于尋找和開(kāi)發(fā)出能夠阻止朊病毒病發(fā)生的方法。2015年,他們被哈佛大學(xué)醫學(xué)院錄取讀博,2019年獲得生物醫學(xué)博士學(xué)位。在讀博期間,他們發(fā)表了包括 Science Translational Medicine 、Nature 等在內的多篇高水平研究論文。此后,他們在Broad研究所建立了實(shí)驗室,負責預防朊病毒藥物研發(fā)項目。
       2024年6月28日,Sonia Vallabh、Eric Minikel 與 Whitehead 研究所的蛋白質(zhì)折疊專(zhuān)家 Jonathan Weissman 合作,在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Science 上發(fā)表了題為:Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor 的研究論文。
       該研究開(kāi)發(fā)了一種名為CHARM的緊湊型表觀(guān)遺傳沉默器,通過(guò)腺相關(guān)病毒(AAV)載體進(jìn)行全身遞送,能夠有效關(guān)閉小鼠整個(gè)大腦中的朊病毒蛋白(PrP)的編碼基因,而不會(huì )改變DNA序列。CHARM代表了一種全新的、基于表觀(guān)遺傳干預的治療方式,可廣泛應用于由不需要的蛋白質(zhì)的毒性積聚引起的一系列疾病。
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Brainwide silencing of prion protein by AAV-mediated delivery of an engineered compact epigenetic editor
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       早在17世紀,就有關(guān)于羊瘙癢癥的記載,以及眾所周知的“瘋牛病”、“僵尸鹿”,這些駭人聽(tīng)聞的疾病都是由朊病毒(Prion)引起的。
       在人類(lèi)中,已發(fā)現了4種朊病毒病——庫魯病、克-雅氏病、GSS綜合征以及致死性家族性失眠癥。這些致命性神經(jīng)退行性疾病可自發(fā)出現,也可遺傳,甚至可通過(guò)傳播獲得(例如同類(lèi)相食)。所有的朊病毒病均由一個(gè)單一的分子機制導致。即都是由PRNP基因編碼的朊病毒蛋白(PrP)的構象從其固有折疊形式(PrPC)到一種自我復制的錯誤折疊形式(PrPSc)變化引起的,這種錯誤折疊的朊病毒蛋白會(huì )引發(fā)毀滅性的神經(jīng)退行性疾病。
       雖然目前朊病毒病沒(méi)有有效的治療方法,但研究表明,降低實(shí)驗動(dòng)物大腦中的朊病毒蛋白水平可以阻止疾病進(jìn)展,并且具有最有化的副作用。此外,朊病毒蛋白(PrP)在哺乳動(dòng)物中是非必需的,因此,降低朊病毒蛋白在大腦中的表達水平是一種可行的治療策略。
       在這項最新研究中,研究團隊設計了一種緊湊的、無(wú)蛋白酶組分的表觀(guān)基因編輯器,稱(chēng)為CHARM——Coupled Histone tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase(組蛋白尾部偶聯(lián)實(shí)現甲基轉移酶的自抑制釋放 )。
       通過(guò)將組蛋白H3尾部和非催化性Dnmt3l結構域的直接融合,CHARM能夠招募并激活細胞內源性表達的DNA甲基轉移酶,使靶基因甲基化。這一設計不僅可以極大地降低需要轉入基因的大小,還可以顯著(zhù)降低細胞毒性。更重要的是,CHARM可以獨立于KRAB轉錄抑制域起作用,并與多種DNA結合方式兼容,包括CRISPR-Cas系統、轉錄激活因子和鋅指蛋白等。
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CHARM

CHARM

       腺相關(guān)病毒(AAV)載體是中樞神經(jīng)系統的首選遞送載體,具有安全性好、宿主細胞范圍廣和在體內長(cháng)時(shí)間表達轉基因等優(yōu)點(diǎn)。
       Jonathan Weissman 團隊此前開(kāi)發(fā)了基于CRISPR的表觀(guān)基因編輯器——CRISPRoff,通過(guò)向目標基因添加甲基化,在不改變DNA的情況下實(shí)現,抑制基因表達出蛋白質(zhì)。研究團隊證實(shí),該編輯器能夠有效且穩定地抑制朊病毒蛋白基因的表達。
       然而,對于A(yíng)AV載體來(lái)說(shuō),CRISPRoff太大了,無(wú)法被單個(gè)腺相關(guān)病毒(AAV)載體容納,這主要是因為其中Cas9占據了太大空間。
       因此,研究團隊開(kāi)始設計一種新型表觀(guān)基因編輯器,其具有足夠小的尺寸,以便被單個(gè)AAV容納,從而高效進(jìn)入大腦并發(fā)揮作用。研究團隊想到了比Cas9小得多的鋅指蛋白(ZFP),與Cas9一樣,鋅指蛋白可以作為引導蛋白,將編輯器引導到目標基因位點(diǎn),此外,鋅指蛋白在人類(lèi)細胞中也很常見(jiàn),這意味著(zhù)其與來(lái)自細菌的Cas9蛋白相比,不太可能引發(fā)免疫反應。
       基于鋅指蛋白(ZFP)的CHARM具有十分緊湊的尺寸,可在單個(gè)AAV載體中容納多達三個(gè)DNA靶向元件,并為調控元件提供額外的空間,以賦予細胞類(lèi)型特異性。
       進(jìn)一步研究表明,當與靶向朊病毒蛋白編碼基因的鋅指結構域偶聯(lián),并通過(guò)AAV遞送到小鼠大腦時(shí),CHARM使朊病毒基因啟動(dòng)子甲基化,使得小鼠全腦神經(jīng)元朊病毒蛋白表達量降低80%,遠超治療所需的最低限度(此前的研究表明,只要消除21%的朊病毒蛋白,就能有效改善癥狀)。
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AAV遞送的CHARM在小鼠體內沉默了PRNP基因表達,左圖為治療前,朊病毒蛋白表達呈陽(yáng)性(黃色),右圖為治療后,朊病毒蛋白表達呈陰性(紫色)

AAV遞送的CHARM在小鼠體內沉默了PRNP基因表達,左圖為治療前,朊病毒蛋白表達呈陽(yáng)性(黃色),右圖為治療后,朊病毒蛋白表達呈陰性(紫色)

       不僅如此,研究團隊還開(kāi)發(fā)了自我沉默的CHARM,可以在沉默目標基因后自主關(guān)閉自身表達。這種負反饋設計防止了CHARM的過(guò)度表達,以避免在非分裂神經(jīng)元中持續表達引起的潛在抗原性和脫靶活性。
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自我沉默的CHARM

自我沉默的CHARM

       總的來(lái)說(shuō),這項發(fā)表于 Science 的研究開(kāi)發(fā)了一種全新的表觀(guān)基因編輯器——CHARM,可以在大腦中可編程地靶向甲基化DNA,從而有效且持久地沉默靶基因。CHARM緊湊的小尺寸首次實(shí)現AVV介導的表觀(guān)遺傳編輯器的遞送,其模塊化設計實(shí)現了自我沉默策略,促進(jìn)了多重靶向,并增強了與其他遞送方式(例如LNP)的兼容性。
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研究模式圖

研究模式圖

       研究團隊表示,這項研究工作為治療朊病毒病以及與毒性蛋白聚集體積累相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病指明了新的方向。更通俗的說(shuō),CHARM將代表用于治療干預和生物學(xué)發(fā)現的下一代表觀(guān)遺傳編輯器。
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       展望未來(lái)
       目前,研究團隊正在對CHARM進(jìn)行微調,以使其更有效、更安全且更易于大規模生產(chǎn),這對于臨床試驗來(lái)說(shuō)是必要的。他們已經(jīng)將該表觀(guān)基因編輯器進(jìn)行了模塊化設計,其各個(gè)組分都可以被替換,未來(lái)的CHARM不必從頭開(kāi)始編程。
       從基礎研究到臨床試驗的道路是漫長(cháng)而曲折的,CHARM在成為朊病毒病等疾病的可行治療選擇之前,還有很長(cháng)的路要走。但憑借強大的治療設計和有希望的實(shí)驗室結果,研究團隊有充分的理由對未來(lái)充滿(mǎn)希望。
       研究團隊表示,他們將繼續全力以赴地工作,以盡快將這項技術(shù)應用于拯救患者的生命。 畢竟,現在已經(jīng)40歲的 Sonia Vallabh ,留給她的時(shí)間不多了。
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