Nature子刊：西湖大學(xué)董晨團隊揭示Tfh細胞在慢性腸炎中的新角色

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來(lái)源：生物世界

2024-07-01

近日，董晨院士團隊（白雪博士為論文第一作者）在 Nature Immunology 期刊發(fā)表了題為：Reciprocal regulation of T follicular helper cells and dendritic cells drives colitis development 的研究論文。

在免疫學(xué)研究領(lǐng)域，濾泡輔助T細胞（T_fh細胞）作為CD4⁺T細胞的一種重要亞群，因能特異性地輔助B細胞產(chǎn)生高親和力抗體而備受矚目。

近日，董晨院士團隊（白雪博士為論文第一作者）在 Nature Immunology 期刊發(fā)表了題為：Reciprocal regulation of T follicular helper cells and dendritic cells drives colitis development 的研究論文。

該研究發(fā)現，T_fh細胞在慢性腸炎中扮演著(zhù)一個(gè)全新、獨立于輔助B細胞成熟之外的關(guān)鍵角色，這為探索T_fh細胞的功能和治療這類(lèi)疾病打開(kāi)了嶄新的視角。

自從2009年由董晨教授和另外兩個(gè)研究組分別鑒定了BCL6是T_fh細胞特異的轉錄因子以來(lái)，該細胞群體的發(fā)育機制和功能研究一直是科研前沿的熱點(diǎn)。Tfh細胞的發(fā)育可以分為兩個(gè)階段：其第一階段發(fā)育是在T細胞區域，在樹(shù)突狀細胞（DC）的刺激下T細胞表達BCL6形成了早期的T_fh細胞，第二個(gè)階段則是其進(jìn)入生發(fā)中心（GC）輔助B細胞成熟以幫助其產(chǎn)生高親和力的抗體。目前大量的研究主要集中在T_fh細胞在GC中的作用，而T_fh細胞是否能在GC以外發(fā)揮生物學(xué)功能尚不清楚。

近年來(lái)，科研界密切關(guān)注到慢性炎癥性疾病及自身免疫疾病中T_fh細胞的異常增多現象，傳統的觀(guān)點(diǎn)把這歸咎于T_fh細胞幫助B細胞產(chǎn)生異常增多的抗體而致病。然而，在有些疾病中包括慢性炎癥性腸病（IBD），并無(wú)異常增高的抗體，或者這類(lèi)抗體更多的是疾病的標志而不是直接導致疾病的因素。在這種情況下T_fh細胞是否參與疾病的發(fā)病調控是未知的。

通過(guò)分析IBD患者的樣本和T細胞誘導的小鼠慢性腸炎模型，研究團隊發(fā)現，腸道淋巴濾泡中富含有大量的T_fh細胞，這些細胞對于腸炎的進(jìn)展至關(guān)重要。使用來(lái)源于Bcl6(fl/fl)Cd4cre 小鼠（T_fh細胞分化缺陷）的T細胞去誘導腸炎，結果顯示T_fh細胞分化受阻時(shí)腸炎明顯減輕，并且T_fh細胞的分化是腸道內的T細胞抗凋亡而促進(jìn)腸炎進(jìn)展的關(guān)鍵，同時(shí)這一作用是不依賴(lài)于B細胞而存在的。在此之后，研究人員使用了同樣導致Tfh細胞分化缺陷的Notch2^-/-Notch1^-/-和Il21^-/-T細胞進(jìn)行了以上實(shí)驗，進(jìn)一步證實(shí)了以上的結論。

在腸道淋巴濾泡中的T細胞區，CD4⁺T細胞與成熟的樹(shù)突狀細胞（DC）形成了一個(gè)有序的結構，該研究將這一結構稱(chēng)為“DC-T cluster”，這其中的CD4⁺T細胞包含大量的表達BCL6的早期T_fh細胞，并且T_fh細胞的發(fā)育對DC-T cluster的形成和發(fā)展很重要。通過(guò)單細胞轉錄組測序分析，研究團隊進(jìn)一步證實(shí)了這一結構中T_fh細胞的存在，并且其已經(jīng)具有了經(jīng)典的T_fh細胞的特征。同時(shí)，單細胞轉錄組分析深入地揭示了BCL6的表達賦予了T細胞抗凋亡的特性。

在DC-T cluster中，樹(shù)突狀細胞（DC）符合2型經(jīng)典樹(shù)突狀細胞（cDC2）的特征，并且研究團隊使用體外實(shí)驗驗證了這群DC細胞可以促進(jìn)T_fh細胞的分化。接下來(lái)，研究團隊進(jìn)行了小鼠體內實(shí)驗，使用CD11b⁺ DC缺陷的受體小鼠（Irf4^-/-Rag^1-/-）進(jìn)一步驗證了DC-T cluster中的這群DC促進(jìn)T_fh細胞分化是腸炎發(fā)展的關(guān)鍵。同時(shí)，在腸炎發(fā)展過(guò)程中，T_fh細胞促進(jìn)了DC-T結構內的成熟的DC的聚集。T_fh細胞可以表達更高水平的Lta和Ltb，后者可以形成LTa1LTb2二聚體而作用于DC表面的的LTβR，促進(jìn)成熟DC的聚集。同時(shí)，該研究證明了LTβR 信號傳導對成熟DC聚集和腸炎發(fā)展的關(guān)鍵作用。因此，T_fh細胞和DC的相互作用促進(jìn)了DC-T cluster的發(fā)展和腸炎的進(jìn)展。

Tfh細胞和DC的相互作用促進(jìn)了DC-T cluster的發(fā)展和腸炎的進(jìn)展

該研究接下來(lái)利用單細胞轉錄組分析和動(dòng)物實(shí)驗證明了T_fh細胞促進(jìn)腸炎的一個(gè)關(guān)鍵的生物學(xué)功能：在這些淋巴濾泡中產(chǎn)生的Tfh細胞能夠進(jìn)入到腸道固有層內轉變?yōu)樾訡D4⁺T細胞（T_eff）而促進(jìn)腸炎。研究團隊進(jìn)一步使用了Bcl6cre-ert2/Rosa-tdtomato T細胞追蹤了表達BCL6的T_fh細胞的轉分化，結果證實(shí)了T_fh細胞轉變成了一群不易凋亡的T_eff細胞包括對腸炎發(fā)病很重要的T_h1細胞，使其構成了腸道內炎癥性CD4⁺T細胞的主要來(lái)源，這也是觸發(fā)腸炎病理變化的重要機制之一。

T_fh細胞以上的促進(jìn)炎癥發(fā)病的作用，并不是依賴(lài)于傳統認知中的輔助B細胞產(chǎn)生高親和力抗體而實(shí)現的，這項研究首次探討了T_fh細胞在生發(fā)中心（GC）以外的生物學(xué)功能。它不僅為我們理解T_fh細胞在慢性炎癥疾病中的作用提供了新的見(jiàn)解，也為我們開(kāi)發(fā)新的治療策略提供了方向。通過(guò)阻斷IBD患者腸道內淋巴濾泡中的DC-T_fh相互作用，可能成為一種有效的治療方法。

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