研究表明，一種存在于早期胚胎中的能性和再生干細胞——原始內胚層（Primitive Endoderm，PrE），可以在分離后自行產(chǎn)生胚胎，這一突破性發(fā)現或將成為治療人類(lèi)不孕不育的關(guān)鍵，有助于開(kāi)發(fā)出更成功的“試管嬰兒”等生育治療方式。
繁衍生育，是自然界生物的本性之一。事實(shí)上，受孕是一個(gè)非常復雜的過(guò)程。首先，精子必須在輸卵管處與卵子完成受精作用，然后受精卵開(kāi)始分裂，大約五天后，受精卵變成囊胚并植入子宮，并最終發(fā)育成胎兒。
然而，現在隨著(zhù)環(huán)境污染、作息紊亂和生活壓力的增加等因素，精子和卵子的質(zhì)量受到各種因素的影響，自然生育正在變得越來(lái)越困難。因此，越來(lái)越多的人不得不尋求輔助生育治療的幫助，但治療的成功率仍然很低，僅為20%-30%，并且具體取決于女性的年齡和生育能力。
近日，丹麥哥本哈根大學(xué)的研究團隊在 Cell 期刊發(fā)表了題為：The primitive endoderm supports lineage plasticity to enable regulative development（原始內胚層支持譜系可塑性，使調控發(fā)育成為可能）的研究論文。
該研究表明，一種存在于早期胚胎中的能性和再生干細胞——原始內胚層（Primitive Endoderm，PrE），可以在分離后自行產(chǎn)生胚胎，這一突破性發(fā)現或將成為治療人類(lèi)不孕不育的關(guān)鍵，有助于開(kāi)發(fā)出更成功的“試管嬰兒”等生育治療方式。
早期胚胎中的細胞具有適應和調節其命運以應對擾動(dòng)的非凡能力，這種特征被稱(chēng)為可塑性，使細胞能夠改變其分化軌跡，是發(fā)育調控的重要標志。此前的研究發(fā)現，在小鼠胚胎中，2細胞階段的卵裂球在分離后能獨自發(fā)育成完整個(gè)體，但此后隨著(zhù)發(fā)育的進(jìn)行，每個(gè)卵裂球的發(fā)育潛力逐漸受到限制。
值得一提的是，囊胚的形成伴隨著(zhù)成纖維細胞生長(cháng)因子和細胞外信號調節激酶（FGF/ERK）介導內細胞團（ICM）細胞向外胚層（Epi）的分化，外胚層產(chǎn)生胚胎本身或胚外原始內胚層（PrE，也稱(chēng)為下胚層），后者隨后形成頂胚層（PE）和內臟內胚層（VE）。
在這項最新研究中，研究團隊將研究重點(diǎn)聚焦于原始內胚層，這些細胞通常只能為正常胚胎提供營(yíng)養和支持，屬于輔助胚胎生長(cháng)的“外圍細胞”。然而，研究團隊驚訝地發(fā)現，當他們將來(lái)自小鼠胚胎中的原始內胚層的干細胞分離出來(lái)并在培養皿中單獨培養時(shí)，這些細胞以非常高的效率形成“胚芽樣”的重組胚胎。
E3.5 PrE在擾動(dòng)后具有重建胚胎和胚胎外譜系的能力
原始內胚層保持比外胚層更長(cháng)的可塑性窗口期，并且在正常發(fā)育過(guò)程中，可以觀(guān)察到原始內胚層向外胚層轉換的細胞命運改變。原始內胚層干細胞來(lái)源于初始胚胎干細胞（ESC），可以在LIF、Wnt和TGF-β信號的支持下擴增為初始胚外內胚層（nEnd）。
研究團隊使用nEnd在體外重現了這種可塑性，并證明了在nEnd中表達OCT4的細胞群在體外單獨培養的情況下有能力形成外胚層（Epi）和滋養外胚層（TE），進(jìn)而生成一個(gè)重組胚胎模型。
表達OCT4的nEnd細胞群有能力分化成外胚層（Epi）和滋養外胚層（TE）
進(jìn)一步研究表明，原始內胚層的可塑性由被JAK/STAT信號、OCT4和一組多能性相關(guān)轉錄因子的持續表達所抑制，這些轉錄因子保護了一個(gè)有利于多譜系分化的增強子景觀(guān)。其中，OCT4是這一過(guò)程的關(guān)鍵，這一細胞因子正是著(zhù)名的誘導iPSC的“山中因子”之一，它不僅可以支持細胞多能性，還處于控制可塑性的基因調控網(wǎng)絡(luò )的中心。
“山中因子”是由諾獎得主山中伸彌發(fā)現的一組轉錄因子，包括OCT4、SOX2、KIF4和cMyc，這些因子能夠誘導細胞重編程為iPSC。
OCT4調控nEnd的可塑性
論文通訊作者 Joshua Brickman 教授表示，囊胚發(fā)育的最后一步是形成原始內胚層，原始內胚層會(huì )以某種方式“記住”如何創(chuàng )造一個(gè)完整的胚胎，如果把原始內胚層分離出來(lái)，那么它就會(huì )自己生成一個(gè)新的胚胎。
研究模式圖
總的來(lái)說(shuō)，該研究發(fā)現了一種原本用于輔助胚胎發(fā)育的細胞群——原始內胚層，將其分離后單獨培養，可以自行生成“胚芽樣”的重組胚胎，并揭示了其背后的分子機制。這些發(fā)現表明，原始內胚層缺陷可能是導致女性懷孕困難的原因之一，因為它不僅為胚胎發(fā)育提供營(yíng)養支持，還可能在修復發(fā)育損傷方面發(fā)揮重要作用。這些發(fā)現對于改善目前對不孕癥的治療可能特別重要，并啟示全新生育療法的開(kāi)發(fā)，
肖女士
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