近月以來(lái)，ADC的交易似乎有所冷卻。
繼HER2、Trop2、B7H3等熱門(mén)靶點(diǎn)的研發(fā)和BD浪潮之后，全球的研發(fā)者都在極力的尋找下一個(gè)“可成大事”的ADC靶點(diǎn)，PTK7似乎成為了投資者目力可及范圍內的下一個(gè)熱門(mén)選項。6月18日，Day One Biopharmaceuticals宣布與麥科思生物達成獨家許可協(xié)議，以“5500萬(wàn)美元首付+11.52億美元潛在里程碑+銷(xiāo)售分成”條件的代價(jià)獲得PTK7 ADC產(chǎn)品MTX-13大中華區以外的全球權益。
盡管Day One公司體量并不大，但依舊是在美擁有商業(yè)化產(chǎn)品的Biotech。今年以來(lái)，普方生物、科倫博泰的PTK7 ADC陸續進(jìn)入臨床階段，為PTK7 ADC賽道增加了更多的競爭色彩。
01 PTK7靶點(diǎn)的潛力
蛋白酪氨酸激酶7（PTK7），又叫結腸癌激酶4（CCK4），其最早在結腸癌細胞中被發(fā)現，其不僅是一種無(wú)活性受體酪氨酸激酶（缺乏催化活性的假激酶），也是一種多功能調節因子。PTK7除了在胚胎發(fā)生和干細胞功能中具有重要作用，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和浸潤有關(guān)，且與患者預后差有關(guān)。
（PTK7的結構）
眾所周知，Wnt信號通路是廣泛存在于多細胞真核生物中的一條高度保守的信號通路，不僅在胚胎發(fā)育過(guò)程中起到重要作用，而且與許多人類(lèi)腫瘤的發(fā)生發(fā)展也具有密切關(guān)系。
雖然PTK7的促腫瘤機制尚未明確，但目前研究者傾向于認為PTK7在VEGF信號通路、非經(jīng)典和經(jīng)典Wnt信號通路中的分子開(kāi)關(guān)功能起到了促進(jìn)腫瘤細胞的定向運動(dòng)、侵襲與存活和促進(jìn)內皮細胞的血管生成和腫瘤細胞的增殖等作用。
例如非經(jīng)典Wnt通路中，PTK7可激活非經(jīng)典Wnt通路，有利于β-連環(huán)蛋白的穩定性和轉錄活性，從而促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)。再例如在Semaphorin/Plexin和血管內皮生長(cháng)因子信號通路中，PTK7/Otk參與該通路的共同受體功能，PlexinAl與血管內皮生長(cháng)因子-2形成一個(gè)可以抑制或刺激細胞遷移起調節作用；PTK7/血管內皮生長(cháng)因子-1可以促進(jìn)腫瘤血管內皮細胞遷移和血管形成。
另外，PTK7具備優(yōu)異抗腫瘤靶點(diǎn)的大部分特質(zhì)。
PTK7在正常上皮、內皮和造血組織中普遍低水平表達，在大多數正常組織中保持陰性。
并且有研究表明，PTK7在至少三種腫瘤類(lèi)型（三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌和卵巢癌）mRNA水平顯著(zhù)提升，當然其過(guò)表達往往與不良預后相關(guān)。值得注意的是，PTK7在乳腺癌、卵巢癌和肺癌中的表達率非常高，可達50%以上。
PTK7靶點(diǎn)特性，使得其相關(guān)管線(xiàn)具備抗腫瘤新型藥物的潛力，尤其是PTK7在乳腺癌和肺癌這樣大瘤種上的成藥潛力，必定會(huì )讓不少的制藥企業(yè)趨之若鶩。
02 MNC先后折戟
在某種程度上可以說(shuō)，PTK7是一個(gè)“起死回生”的靶點(diǎn)。目前從全球范圍看，針對PTK7靶點(diǎn)最早進(jìn)入臨床階段的分子是一款ADC管線(xiàn)Cofetuzumab Pelidotin，早在2014年底就開(kāi)啟了一期臨床。
Cofetuzumab Pelidotin的原研廠(chǎng)商是Stemcentrx，其先后在2016年1月與輝瑞達成合作共同開(kāi)發(fā)Cofetuzumab Pelidotin，隨后在2016年4月以102億美元的對價(jià)收購S(chǎng)temcentrx（20億美金現金+38億美金股票+40億美金里程碑及Stemcentrx手上4億美金分派給股東）。可惜的是，隨著(zhù)艾伯維在2023年8月官網(wǎng)管線(xiàn)更新時(shí)抹去了Cofetuzumab Pelidotin，以及輝瑞在2個(gè)月后宣布終止Cofetuzumab Pelidotin的后續開(kāi)發(fā)，這一First in class的PTK7 ADC先驅管線(xiàn)正式宣告失敗。
Cofetuzumab Pelidotin為何會(huì )失敗？
Cofetuzumab Pelidotin由PTK7靶向的人源化單克隆抗體h6M24、Linker可切割纈氨酸-瓜氨酸和Payload微管抑制劑Aur010組成，DAR值為4。后視鏡角度來(lái)看，第一代ADC偶聯(lián)技術(shù)往往均一性較差帶來(lái)很多安全性問(wèn)題，而采用纈氨酸-瓜氨酸連接子是當下臨床最常用的肽連接子，缺點(diǎn)是往往會(huì )帶來(lái)嚴重中性粒細胞減少劑量限制的毒性；當然，抗體對靶點(diǎn)的親和力以及Payload的選擇也在影響ADC的療效。真正讓Cofetuzumab Pelidotin停下腳步的，是一期臨床數據表現出不高的療效和較高的毒性。
2018年ASCO大會(huì )，Cofetuzumab pelidotin首次亮相的一期臨床數據顯示：在每3周和每2周給藥組中表現出抗腫瘤活性，在所有可評估的劑量水平中，卵巢癌患者的ORRs分別為27%和26%，NSCLC為16%和33%，TNBC為21%（每3周方案），尤其對PTK7中高表達的患者人群抗腫瘤活性更好。安全性方面，無(wú)論是每3周和每2周給藥，Cofetuzumab pelidotin治療組患者出現了極高的三級不良反應率，數值高達70%。同時(shí)，由于一期臨床中有兩名患者在每三周給藥最高劑量出現3級頭痛和疲勞，不得不將二期的推薦最高劑量從3.7mg/kg降至2.8mg/kg。
輝瑞并不是沒(méi)有想過(guò)再“搶救一下”Cofetuzumab pelidotin。在Cofetuzumab Pelidotin與PI3K/mTOR抑制劑Gedatolisib聯(lián)用治療轉移性TNBC的一期臨床中，16個(gè)可評估患者的ORR為16.7%，同時(shí)出現較大范圍的厭食癥和惡心不良反應；
2023年ESMO大會(huì )上，Cofetuzumab Pelidotin針對NSCLC臨床1b期初步數據顯示：56位可評估NSCLC患者總體ORR僅有19.6%。在兩大癌種初步臨床探索后的ORR不及預期，以及在新一代ADC分子競爭下，放棄Cofetuzumab Pelidotin無(wú)疑是明智的。
03 PTK7 ADC的后浪
國內的PTK7 ADC后浪玩家并不在少數，并且有各自的特點(diǎn)。以最新授權出海的麥科思生物MTX-13為例，其采用了自主開(kāi)發(fā)的中高親和力，同時(shí)搭配了新型高親水性L(fǎng)inker連接子T-moiety和拓撲異構酶抑制劑，該分子具有高滲透率和強旁觀(guān)者效應，藥物抗體比（DAR）為8。
可以從一些細節看到，MTX-13在臨床前研究中對多種實(shí)體瘤都展現出優(yōu)良的抗腫瘤活性，并且在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物體內MTX-13最高非嚴重毒性劑量(HNSTD)≥30 mg/kg，展現出遠超Cofetuzumab Pelidotin的潛力。
全球PTK7單抗ADC尚未成藥驗證，國產(chǎn)“PTK7+X”雙抗ADC已來(lái)。
百奧賽圖開(kāi)發(fā)了一款PTK7/TROP2全人雙抗ADC藥物BCG033，由于PTK7和TROP2均在三陰乳腺癌（TNBC）、卵巢癌、非小細胞肺癌等多個(gè)實(shí)體瘤中高表達，從機理上可能潛在的抗腫瘤活性更強。另外再臨床前研究中，BCG033在TNBC CDX和BC PDX體內模型中均顯示出強大的抗腫瘤活性。
在眾多國產(chǎn)PTK7 ADC分子中，進(jìn)度最快的是被Genmab收購的普方生物PRO1107，今年2月PRO1107就已經(jīng)在美國推進(jìn)至臨床1/2期研究。PRO1107采用了普方生物自主親水可裂解Linker，并且載荷搭配了MMAE微管蛋白抑制劑，DAR值為8。
結語(yǔ)：Trop2 ADC的火熱還在持續，但部分管線(xiàn)關(guān)鍵臨床接連的不及預期，也給了全新的ADC靶點(diǎn)一些機會(huì )，尤其是可匹配諸如乳腺癌、肺癌這樣的大適應癥領(lǐng)域中的未滿(mǎn)足需求，PTK7顯然是一個(gè)潛力靶點(diǎn)。
PTK7 ADC賽道的下一個(gè)BD，或許很快就會(huì )到來(lái)。
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