自2019年收購新基以來(lái)，百時(shí)美施貴寶（BMS）曾連續三年在腫瘤領(lǐng)域位居全球制藥巨頭榜首。但2023年，BMS丟掉了這一桂冠。
近幾年，BMS成熟的抗腫瘤藥市場(chǎng)表現進(jìn)入放緩階段，血液腫瘤明星藥物Revlimid在失去了市場(chǎng)獨占權后，去年的銷(xiāo)售額下滑了39%；CAR-T療法Abecma遭遇激烈市場(chǎng)競爭，銷(xiāo)售額開(kāi)始下降；PD-1單抗Opdivo（O藥，納武利尤單抗）在2023年銷(xiāo)售額雖然突破了百億美元，但距離默沙東的Keytruda （帕博利珠單抗，K藥）的250億美元差距甚遠。
為尋求腫瘤業(yè)務(wù)的新增長(cháng)點(diǎn)，BMS加速布局新型藥物，涵蓋靶向蛋白降解劑、細胞療法、核藥、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。其中，ADC因其良好的療效和潛力，成為BMS的重點(diǎn)關(guān)注對象。
合作與并購，快速豐富ADC管線(xiàn)
作為ADC賽道的后來(lái)者，BMS采取了積極的合作與收購策略。
2021年以來(lái)，BMS先后與衛材、Tubulis、Orum公司達成合作，獲得了FRα ADC藥物MORAb-202、CD33-GSPT1 ADC藥物ORM-6151以及P5偶聯(lián)ADC平臺授權。又通過(guò)收購Turning Point，獲得了禮新醫藥的CLDN18.2 ADC藥物L(fēng)M-302。2023年12月BMS再次震驚市場(chǎng)，與百利天恒就BL-B01D1達成84億美元合作，差異化布局雙抗ADC賽道。
表1. BMS在A(yíng)DC領(lǐng)域的交易匯總
資料來(lái)源：博藥根據企業(yè)公開(kāi)信息整理
MORAb-202
2021年6月，BMS與衛材達成合作，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化FRα ADC產(chǎn)品MORAb-202，BMS支付了6.5億美元的前期付款、潛在24.5億美元的里程碑付款。
MORAb-202由衛材研發(fā)的FRα抗體farletuzumab和微管抑制劑艾日布林（eribulin）通過(guò)組織蛋白酶-B（CathepsinB）可切割接頭偶聯(lián)而成，DAR為4.0。它的獨特之處在于有效載荷艾日布林具有多重功能，可以增加ADC旁觀(guān)者效應。
目前，FRα靶向ADC僅有ImmunoGen公司（已被艾伯維收購）的Elahere（mirvetuximab soravtansine; 索米妥昔單抗）獲批上市，治療FRα高表達、對含鉑療法耐藥的經(jīng)治晚期卵巢癌患者。MORAb-202正在進(jìn)行臨床Ⅱ期研究，適應癥包括腹膜癌、輸卵管癌、子宮漿液性癌，有望成為FRα賽道的第二款ADC產(chǎn)品。
LM-302
2022年6月，BMS耗資41億美元收購Turning Point公司，除了獲得ROS1靶點(diǎn)明星產(chǎn)品repotrectinib，還將其從禮新藥業(yè)引進(jìn)的LM-302（TPX-4589）在除大中華區和韓國外的全球權益也收入囊中。
Claudin 18.2（CLDN 18.2） 在胃癌等消化道腫瘤中高表達或異位激活，被視為抗腫瘤的新興靶標。2024年3月，安斯泰來(lái)的Zolbetuximab（IMAB362）在日本批準上市，成為全球首款獲批上市的 Claudin 18.2 抗體。但目前尚無(wú)CLDN 18.2靶向ADC藥物獲批上市。
LM-302是一款Claudin 18.2靶向ADC藥物，由禮新醫藥基于獨家多次跨膜蛋白抗體發(fā)現平臺開(kāi)發(fā)的Claudin 18.2 特異性抗體、可裂解連接子，以及毒素載荷甲基澳瑞他汀 E(MMAE)組成。目前該藥已啟動(dòng) Ⅲ期臨床試驗，用于治療 CLDN18.2 陽(yáng)性局部晚期或轉移性胃及胃食管結合部腺癌，處于Claudin 18.2靶向ADC賽道第一梯隊。
ORM-6151
2023年11月，BMS與Orum公司達成合作，引進(jìn)一款在研潛在“first-in-class”抗體偶聯(lián)蛋白質(zhì)降解劑項目ORM-6151，BMS支付1億美元預付款、總交易金額1.8億美元。
根據BMS新聞稿，該藥已獲FDA批準開(kāi)展治療急性髓性白血病或高危骨髓增生異常綜合癥的1期臨床。
P5偶聯(lián)ADC平臺
除了單品引進(jìn)，BMS還與Tubulis達成ADC技術(shù)平臺合作。
2023年4月，BMS向Tubulis支付2275萬(wàn)美元首付款、超10億美元潛在里程碑付款，獲得對Tubulis的專(zhuān)有P5偶聯(lián)平臺和Tubutecan技術(shù)平臺的獨家訪(fǎng)問(wèn)權，以開(kāi)發(fā)預定數量針對實(shí)體瘤的高度差異化ADCs。
根據Tubulis官網(wǎng)介紹，公司開(kāi)發(fā)了一套互補的技術(shù)平臺，用于發(fā)現和開(kāi)發(fā)新一代的多功能且可定制的抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）
其P5偶聯(lián)ADC技術(shù)平臺可以快速生成兼具穩定性和化學(xué)靈活性連接子的ADC，為開(kāi)發(fā)真正差異化抗體偶聯(lián)藥物提供了機會(huì )：
·均一性的DAR8偶聯(lián)比例
·化學(xué)靈活性和廣泛的ADC設計可能性
·新型半胱氨酸選擇性化學(xué)方法
·獨特的穩定性和選擇性
圖片來(lái)源：Tubulis公司官網(wǎng)
BMS通過(guò)與Tubulis的合作，有望借助其技術(shù)平臺的優(yōu)勢，賦能管線(xiàn)、靶點(diǎn)、適應癥的快速擴張，實(shí)現彎道超車(chē)。
84億美元，在雙抗ADC領(lǐng)域搶得先機
BMS雖然在A(yíng)DC領(lǐng)域進(jìn)行了多項交易，但比起其他布局ADC多年且已有產(chǎn)品上市的制藥巨頭，BMS作為后來(lái)者，還需要更多差異化的管線(xiàn)。
2023年12月，BMS與國內藥企百利天恒子公司SystImmune達成了84億美元總額的BD交易，首付款8億美元，獲得一款EGFR/HER3雙靶點(diǎn)ADC藥物BL-B01D1。這筆交易不僅創(chuàng )下國內創(chuàng )新藥License-out交易的首付款紀錄，也一舉刷新了全球ADC單藥交易總價(jià)紀錄。
根據協(xié)議，雙方將在美國聯(lián)合開(kāi)發(fā)并商業(yè)化 BL-B01D1；SystImmune保留中國大陸的獨家權益，而百時(shí)美施貴寶將獲得在全球其他市場(chǎng)的獨家許可。
相較于單抗ADC，雙抗ADC具有諸多優(yōu)點(diǎn)：既能通過(guò)雙靶點(diǎn)增強細胞殺傷毒性，克服耐藥性，又能增強腫瘤細胞特異性，減少副作用，而且雙抗ADC產(chǎn)生新的結合和內吞動(dòng)力學(xué)機制，能達到更好的治療效果。
目前全球尚無(wú)雙抗ADC獲批上市，進(jìn)入臨床階段的也不過(guò)十余個(gè)，進(jìn)展最快的是百利天恒的BL-B01D1和康寧杰瑞的JSKN003。
表2. 部分全球在研ADC項目
數據來(lái)源：藥智數據
BL-B01D1是一款潛在的同類(lèi)首創(chuàng )EGFRxHER3雙抗ADC，其抗體部分采用了百利天恒自研的EGFR/HER3雙抗SI-B001，小分子毒素部分是自研的喜樹(shù)堿衍生物Ed-04，并采用AClinker將Ed-04連接到抗體的半胱氨酸位點(diǎn)，DAR值為8，不僅具有旁觀(guān)者效應，在預防HER3引起的耐藥性的同時(shí)，還可以針對EGFR依賴(lài)腫瘤靶向殺傷。
目前BL-B01D1單藥已在國內開(kāi)展了5個(gè)Ia/Ib期臨床研究，覆蓋16種腫瘤，其中鼻咽癌適應癥已處于臨床Ⅲ期階段，非小細胞肺癌適應癥處于臨床Ⅰ期試驗。
在美國，BL-B01D1于2023年7月1日獲得美國FDA的批準開(kāi)展用于治療復發(fā)和難治型非小細胞肺癌的臨床試驗。
在2023ESMO大會(huì )上百利天恒公布了BL-B01D1治療非小細胞肺癌患者的I期研究結果：在經(jīng)過(guò)大量前線(xiàn)治療的NSCLC，特別是EGFRmutNSCLC中表現出良好的療效，觀(guān)察到的毒性被認為是可接受的。
BMS重金押注BL-B01D1，一舉成為雙抗ADC賽道的領(lǐng)軍者。而且BL-B01D1還有與其PD-1抑制劑O藥聯(lián)用的潛力，進(jìn)一步擴大其在腫瘤治療領(lǐng)域的影響力。
結語(yǔ)
在A(yíng)DC賽道，盡管BMS公司起步較晚，但憑借其積極的合作與收購策略，迅速崛起，如今已擁有多個(gè)處于臨床階段的ADC藥物管線(xiàn)。而且BMS差異化地布局了新一代ADC技術(shù)平臺和雙抗ADC，展現出后來(lái)者居上的潛力。
加之BMS在腫瘤治療領(lǐng)域深厚的研發(fā)與臨床經(jīng)驗積累，使其能夠精準把握市場(chǎng)需求，有望給ADC領(lǐng)域帶來(lái)新突破，也為腫瘤患者帶來(lái)了新的治療選擇。
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