狙擊度普利尤，特應性皮炎市場(chǎng)的變與不變

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作者：氨基君來(lái)源：氨基觀(guān)察

2024-05-13

在一個(gè)超級市場(chǎng)，領(lǐng)頭羊在享受更多市場(chǎng)份額的同時(shí)，也要承擔更大的壓力。畢竟，后來(lái)者將會(huì )持續發(fā)起進(jìn)攻，直至有人出現將領(lǐng)頭羊拉下馬。

特應性皮炎市場(chǎng)就是如此。賽諾菲/再生元研發(fā)的IL-4R單抗度普利尤單抗，是該領(lǐng)域的頭號玩家。在特應性皮炎領(lǐng)域的商業(yè)化成果，也成功引發(fā)了一波針對度普利尤的狙擊戰。

例如，艾伯維的烏帕替尼就在持續狙擊度普利尤。

4年前，烏帕替尼已經(jīng)成功擊敗過(guò)度普利尤，在臨床終點(diǎn)方面展現出略微優(yōu)勢，但安全性問(wèn)題葬送了大好局面。

但烏帕替尼一直企圖卷土重來(lái)。日前，艾伯維宣布，烏帕替尼再次斬獲勝利。在LEVEL UP研究中，烏帕替尼在主要終點(diǎn)、次要終點(diǎn)均展現了優(yōu)效性，且安全性方面與度普利尤相當。

當然，對于烏帕替尼來(lái)說(shuō)，最終能在多大程度上影響度普利尤，還有待后續觀(guān)察。

不過(guò)，對于特應性皮炎市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，狙擊與被狙擊將會(huì )是持續發(fā)生的事情。參與這一市場(chǎng)競爭，藥企需要做好更多準備。

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百億美元市場(chǎng)的守擂者

因為患者規模龐大、需要長(cháng)期用藥等諸多因素導致，特應性皮炎成為藥企必爭之地。據market us一份報告預測，到2032年，全球特應性皮炎治療市場(chǎng)預計將達到245億美元。

就目前來(lái)看，在這一百億美元市場(chǎng)上，度普利尤單抗是最成功的探索者。

2023年，度普利尤單抗全球銷(xiāo)售額達到115億美元。雖然擁有諸多適應癥，但支撐度普利尤單抗銷(xiāo)售額的一個(gè)重要適應癥，便是特應性皮炎。

度普利尤單抗能夠攻克特應性皮炎的原因在于，找到了突破口。

雖然當下研究人員尚未完全理清特應性皮炎的發(fā)病機制，但一個(gè)被普遍認可的機制是免疫系統異常炎癥假說(shuō)。

特應性皮炎的發(fā)病機制

異常炎癥，是指由于各種因素導致的患者皮膚屏障受損，患者接觸過(guò)敏原后，被激活的由2型輔助性T細胞驅動(dòng)異常免疫應答。

理論上，阻斷IL-4和IL-13這兩個(gè)給Ⅱ型免疫反應通風(fēng)報信的調節因子，能阻斷Th2炎癥的中樞通路，抑制過(guò)強的免疫反應。

巧合的是，IL-13和IL-4作為配體，要和相應受體結合才能發(fā)揮功能，它們倆結合的受體中都有IL-4受體α亞基。

因此，用IL-4Rα抗體與IL-4Rα結合，IL-13和IL-4自然無(wú)從與受體結合，也就無(wú)法通風(fēng)報信，度普利尤單抗便是根據這一機制設計。

2016年10月，賽諾菲將度普利尤單抗治療特應性皮炎的SOLO 1/2兩項III期臨床試驗結果，公布在了《新英格蘭醫學(xué)雜志》上。

在這項三期臨床試驗中，接受度普利尤單抗的中重度特應性皮炎患者，濕疹面積和嚴重程度從基線(xiàn)到第16周改善了至少75%（P＜0.001）。此外，度普利尤單抗還帶來(lái)了瘙癢、焦慮、抑郁癥的減少與生活質(zhì)量的改善。

更重要的是，度普利尤單抗展現出更好的安全性。

此前，對中、重度特應性皮炎患者的治療，主要是聯(lián)合給予系統免疫抑制劑的治療。但這類(lèi)藥物的不良反應較多且較為嚴重，例如肝毒性、腎毒性、骨髓抑制、致畸和抑制生長(cháng)發(fā)育、致癌、消化系統反應等。

而在度普利尤單抗在臨床試驗中，最常見(jiàn)的不良事件只是皮炎惡化、注射部位反應和鼻炎。

所以，面對度普利尤單抗的臨床結果，美國一位專(zhuān)家在接受《紐約時(shí)報》采訪(fǎng)時(shí)直言，“這一結果讓特應性皮炎的治療，進(jìn)入了全新的時(shí)代”。

2017年，憑借著(zhù)亮眼的臨床數據，度普利尤單抗獲得FDA批準上市，成為唯一一個(gè)被批準用于治療中重度特應性皮炎的靶向生物制劑。

在特應性皮炎這個(gè)多年沒(méi)有新藥問(wèn)世的領(lǐng)域，押對了寶的再生元/賽諾菲壓自然獲得了豐厚的回報。

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烏帕替尼的持續挑戰

由于市場(chǎng)規模極其可觀(guān)，對特應性皮炎（AD）虎視眈眈的藥企不在少數，艾伯維的烏帕替尼便是其中最執著(zhù)的挑戰者之一。

早在2020年的3b期試驗中，烏帕替尼在A(yíng)D中戰勝了度普利尤，71%的患者在16周后實(shí)現了75%的EASI（濕疹面積和嚴重程度指數）降低，而度普利尤的這一比例為61%。

并且，烏帕替尼在次要終點(diǎn)方面也展現出優(yōu)越性，但其在頭對頭臨床中的優(yōu)勢，被一名接受JAK抑制劑治療的患者的死亡所掩蓋。

這并不奇怪。在安全性方面，JAK抑制劑并不占優(yōu)勢，在阿布昔替尼與烏帕替尼等JAK抑制劑說(shuō)明書(shū)中均附有黑框安全警告，提示潛在的安全問(wèn)題。而對于需要長(cháng)期用藥的自免患者群體來(lái)說(shuō)，藥物的安全性無(wú)疑是重中之重。

隨著(zhù)臨床中死亡患者的出現，也讓市場(chǎng)對烏帕替尼的態(tài)度變得更為謹慎，表示“安全問(wèn)題將限制使用”。

不過(guò)，日前頭對頭IIIb/IIII期LEVEL UP研究最新數據的讀出，似乎讓烏帕替尼更有底氣。在LEVEL UP試驗中，對12歲及以上的中度至重度AD患者進(jìn)行了測試，這些患者對全身治療反應不足。

結果顯示，烏帕替尼在主要終點(diǎn)方面展現出優(yōu)于度普利尤單抗的療效。第16周時(shí)，烏帕替尼組有更高比例的患者同時(shí)實(shí)現了EASI 90以及WP-NRS 0/1，兩組的數值分別為19.9%、8.9%。

此外，在次要終點(diǎn)方面，烏帕替尼也顯示出優(yōu)于度普利尤單抗的優(yōu)勢。烏帕替尼、度普利尤單抗組的EASI 90分別為40.8% vs 22.5%，WP-NRS 0/1分別為30.2% vs 15.5%。

在安全性方面，這次烏帕替尼的表現沒(méi)有拉胯。烏帕替尼與既往AD研究安全性一致。其中，兩組最常見(jiàn)的不良事件均為鼻咽炎，嚴重AE發(fā)生率相同（0.9%）。度普利尤單抗組報告了1例嚴重感染，而烏帕替尼組沒(méi)有。兩組均未報告惡性腫瘤、嚴重心臟不良事件、靜脈血栓栓塞事件或治療引起的死亡。

隨著(zhù)烏帕替尼的再次勝利，會(huì )給特應性皮炎市場(chǎng)帶來(lái)怎樣的改變呢？

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競爭還未結束

當然，不管烏帕替尼能否攪局，特應性皮炎市場(chǎng)競爭還未結束。盡管有藥物來(lái)控制病情，但仍有太多患者在特應性皮炎中未達到最佳疾病控制，這也注定，未來(lái)還會(huì )有實(shí)力強手，在這一領(lǐng)域脫穎而出。

全球范圍內，針對中重度特應性皮炎的創(chuàng )新治療藥物，除了IL-4R單抗、JAK抑制劑，還包括IL-13抑制劑、OX40抑制劑等。

在這些洶涌的后浪中，一些新靶點(diǎn)同樣展現出足以媲美度普利尤單抗的潛力。

靶點(diǎn)

例如，2023年禮來(lái)在《新英格蘭醫學(xué)雜志》上公布了IL-13單抗lebrikizumab治療中重度皮炎的兩項三期臨床試驗。結果顯示，在兩項試驗中接受lebrikizumab治療一年的患者，達到IGA0/1的比例分別為43.1%、33.2%，而在安慰劑中這一數字分別為12.7%、10.8%。

IL-13單抗lebrikizumab治療中重度皮炎的兩項三期臨床試驗