一款新藥優(yōu)異的早期臨床數據，往往能激發(fā)大藥企的并購熱情，成為BD交易的重要催化劑。
在創(chuàng )新藥領(lǐng)域，不乏藥企在重要會(huì )議上公布亮眼數據后，隨即被大藥企收購的案例。然而，這并不意味著(zhù)，勝利的天平會(huì )傾向大藥企。畢竟，創(chuàng )新藥的研發(fā)充滿(mǎn)變數，不確定性才是最大的確定性。
最近，吉利德就在一場(chǎng)價(jià)值49億美元的BD賭局中，徹底“認輸”。
2020年3月份，吉利德科學(xué)擲下重金，以49億美元的價(jià)格，收購了專(zhuān)門(mén)研究針對CD47靶點(diǎn)免疫療法的ForthSeven。
日前，在公布一季度財報的同時(shí)，吉利德更新了管線(xiàn)進(jìn)展，其中關(guān)于CD47單抗Magrolimab的6項實(shí)體瘤臨床被全部剔除。
考慮到今年2月份，Magrolimab的血液瘤臨床已經(jīng)被全部終止。這也意味著(zhù)，吉利德已經(jīng)徹底“認輸”。
作為CD47抗體研發(fā)最快的選手，Magrolimab出局無(wú)疑令人扼腕。當然，CD47靶點(diǎn)的研發(fā)還在繼續。
/ 01 /
逐夢(mèng)者吉利德
PD-1，這一十年難遇的大靶點(diǎn)，成就了默沙東，也吸引了無(wú)數想要逆襲的后來(lái)者。免疫治療時(shí)代，大家都希望找到下一個(gè)吸金靶點(diǎn)，CD47就被視為這樣一個(gè)機會(huì )。
作為殺死腫瘤細胞的“安全衛士”，巨噬細胞的活性受“吃”和“不吃”的信號控制。腫瘤細胞表面可能會(huì )表達“吃”信號（例如鈣網(wǎng)蛋白），使巨噬細胞能夠識別并消滅它們。
為了抵消這種可見(jiàn)性，狡猾的腫瘤細胞，往往會(huì )表達高水平的CD47蛋白，它通過(guò)與巨噬細胞表面的信號調節蛋白SIRPa結合，可以傳遞“不要吃我”的信號。
為了應對這一情況，各大藥企們開(kāi)始著(zhù)眼于研究針對CD47靶點(diǎn)的藥物，希望通過(guò)阻斷吞噬細胞與癌細胞之間的信號交流，讓吞噬細胞正常工作，殺滅癌細胞。
由于CD47蛋白的過(guò)度表達，在所有類(lèi)型的腫瘤中都很常見(jiàn)，包括非霍奇金淋巴瘤、結直腸癌或胃癌、肺癌等。研究表明，這與更具侵襲性的疾病和較差的存活率相關(guān)。
也正因此，CD47靶點(diǎn)被視為一個(gè)有前景的靶點(diǎn)。Forty Seven在2020年ASCO年會(huì )更新的Magrolimab一線(xiàn)治療急性髓性白血病（AML）/骨髓增生異常綜合征（MDS）的Ib期臨床數據顯示，ORR分別達到64%和91%，更是點(diǎn)燃了這一賽道，吸引了吉利德等一眾藥企的入局。
在大家的設想中，CD47抗體藥物的發(fā)展方向應該是“以血液腫瘤為基石，探索實(shí)體瘤潛力”。初步實(shí)現 POC的血液腫瘤領(lǐng)域（如AML/MDS，臨床需求迫切），并進(jìn)一步將CD47相關(guān)藥物作為聯(lián)合療法的基石拓展至 MM等其他血液腫瘤適應癥。
在此之后，則是聯(lián)合現有SoC后線(xiàn)治療免疫治療不敏感的實(shí)體瘤患者，或與PD-1/PD-L1抗體、SHP2抑制劑等聯(lián)合解救治療常規免疫治療失敗的實(shí)體瘤患者。
這也是ForthSeven選擇的方向。只是，目前來(lái)看，吉利德的下注并不成功。
/ 02 /
先驅變先烈背后
任何一個(gè)靶點(diǎn)的成藥都不容易，CD47更是如此。
CD47蛋白廣泛表達于我們的正常細胞中，而不僅限于癌細胞。
雖然僅僅阻斷CD47-SIRPα的相互作用，不足以引發(fā)吞噬作用，還需要鈣網(wǎng)蛋白等“吃我”信號的助攻。但在腫瘤細胞、衰老的紅細胞和血小板，阻斷CD47-SIRPα的相互作用會(huì )直接引發(fā)吞噬作用。
CD47靶點(diǎn)難以成藥的主要原因，是紅細胞與藥物的親和力遠遠高于腫瘤細胞，導致血液毒性難以避免。如何在殺傷腫瘤細胞的同時(shí)，避免誤傷到紅細胞，成了一個(gè)棘手問(wèn)題。
吉利德的Magrolimab，采用的是非常原始的一個(gè)路線(xiàn)：“惹不起，躲得起”，僅在IgG4抗體上去除了Fc端ADCC效應。
大家知道，抗體的真面目是IgG（免疫球蛋白）。因為二硫鍵數目和位置各不相同，免疫球蛋白共有4個(gè)亞型：IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。
這些不同亞型的抗體，在血漿中含量不同，功能并不一致，對紅細胞的殺傷力也有所差異。總體來(lái)看，IgG4抗體似乎是能夠最大 程度上減少紅細胞毒性的一種亞型。
只是，目前來(lái)看，這個(gè)改造似乎不足以解決CD47抗體的血液毒性問(wèn)題。
Magrolimab需要依靠費勁的“預激給藥”方案來(lái)減少毒性問(wèn)題。從過(guò)往的臨床數據來(lái)看，雖然Magrolimab在一定程度上減少了貧血，但其血液毒性的表現依然讓人揪心。
同時(shí)，因為Magrolimab結合紅細胞的特性而產(chǎn)生的“抗原沉沒(méi)效應”又間接影響了其臨床療效。
抗體的改造并不成功，或許是吉利德停止Magrolimab研發(fā)的核心原因。
今年2月7日，吉利德宣布已終止Magrolimab用于治療AML的III期 ENHANCE-3 研究，FDA將所有 Magrolimab 針對MDS和AML的研究（包括相關(guān)的擴展研究項目）置于全面臨床擱置狀態(tài)。
原因在于，IDMC評估最新數據發(fā)現Magrolimab+阿扎胞苷+維奈克拉無(wú)治療效果，且增加了死亡風(fēng)險（主要由感染和呼吸衰竭引起）。
/ 03 /
探索仍將繼續
作為先行者，Magrolimab的出局，雖然令人扼腕，也一度令市場(chǎng)擔心CD47的成藥問(wèn)題，但是，CD47靶點(diǎn)的探索之路并不會(huì )因此而終結。
在面對CD47靶點(diǎn)的挑戰時(shí)，海內外藥企已經(jīng)展現出不屈不撓的創(chuàng )新精神，提出了一系列創(chuàng )新性的解決方案。
這些方案包括但不限于：減少CD47藥物與紅細胞的結合以降低潛在的副作用、放棄CD47抗體的直接殺傷作用以尋求新的作用機制、開(kāi)發(fā)雙特異性抗體以及探索聯(lián)合用藥策略等。
不同的研發(fā)思路催生了多樣化的藥物分子，這些分子在生物學(xué)特性、臨床安全性和療效上各有千秋。
因此，單一藥物分子的早期臨床表現，并不能夠作為評判整個(gè)靶點(diǎn)價(jià)值的終 極標準。
從這個(gè)角度來(lái)看，那些從早期CD47分子的失敗中汲取教訓、并在此基礎上研發(fā)出新一代CD47分子的藥企，仍然有機會(huì )在這場(chǎng)競賽中取得成功。
當然，吉利德的這次經(jīng)歷也給市場(chǎng)敲響了警鐘，提醒著(zhù)后來(lái)者：在創(chuàng )新藥的研發(fā)道路上，成功并非易事，藥企在追求創(chuàng )新的同時(shí)，也要對研發(fā)過(guò)程中可能出現的失敗有所準備，以科學(xué)的態(tài)度和審慎的策略，應對研發(fā)過(guò)程中的各種挑戰。
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