2023年，細胞和基因療法出現了前所未有的激增，獲得了7項FDA批準，今年，這些療法的數量可能會(huì )更多。根據再生醫學(xué)聯(lián)盟3月份的一份報告，2024年到目前為止，FDA已批準三種新的細胞基因療法（CGT），預計到年底將有至少七種額外的細胞和基因治療產(chǎn)品獲得批準[1]。

       今年FDA批準的第一個(gè)CGT是Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics的Casgevy，于1月份獲得了FDA的批準，用于治療輸血依賴(lài)性β地中海貧血。

       2月份，Iovance Biotherapeutics的Amtagvi獲FDA批準為第一個(gè)用于實(shí)體瘤的一次性細胞療法和第一個(gè)腫瘤浸潤淋巴細胞療法，用于在接受某些其他療法治療失敗后惡化的晚期黑色素瘤患者。

       3月份，FDA批準了Orchard Therapeutics的Lenmeldy，該藥物進(jìn)入美國市場(chǎng)，成為第一種用于異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良兒童的基因療法，也是世界上最昂貴的藥物，價(jià)格為425萬(wàn)美元。

       除此之外，今年還有哪些CGT有望被FDA批準上市呢？

       輝瑞：Beqvez

       適應癥：血友病B

       治療類(lèi)型：體內基因治療

       處方藥用戶(hù)費用法案（PDUFA）日期：4月27日

       Beqvez是一種新型的在研基因療法，含有生物工程化的AAV衣殼和FIX基因的高活性變體，可以單次輸注給藥用于治療B型血友病。

       今年1月3日，加拿大衛生部（HealthCanada）根據 III 期BENEGENE-2研究的積極數據批準其基因療法Beqvez（fidanacogene elaparvovec）上市，用于治療18歲或以上中重度至重度血友病B成人患者，這些患者體內不帶有靶向腺相關(guān)病毒（AAV）血清型Rh74亞型的中和抗體（圖1）。

       圖1. 加拿大批準Beqvez上市

       BENEGENE-2研究結果顯示Beqvez顯著(zhù)降低年化出血率（ABR）和輸注頻率（圖2）[2]。

       圖2. BENEGENE-2研究結果

       2023年6月27日，輝瑞宣布FDA已接受Beqvez用于治療成人血友病B的生物制品許可申請（BLA），PDUFA日期為4月27日。與此同時(shí)，Beqvez的歐洲上市許可申請（MAA）也已被歐洲藥品管理局（EMA）接受并正在審查中[3]。

       Beqvez如獲批準，將與CSL Behring的Hemgenix形成競爭關(guān)系。Hemgenix也通過(guò)單次靜脈輸注給藥，于2022年11月成為FDA批準的第一個(gè)用于B型血友病的基因療法。Beqvez的定價(jià)細節尚未公布，輝瑞表示該公司旨在利用其經(jīng)驗確保順利進(jìn)入市場(chǎng)，并有效地向符合條件的患者提供服務(wù)，而Hemgenix每劑售價(jià)為350萬(wàn)美元。

       Abeona Therapeutics：Pz-cel

       適應癥：隱性營(yíng)養不良性大皰性表皮松解癥

       治療類(lèi)型：基因校正細胞療法

       PDUFA日期：5月25日

       Pz-cel（prademagene zamikeracel，EB-101）是一款自體、COL7A1基因校正表皮片，它使用逆轉錄病毒載體將產(chǎn)生功能性膠原蛋白的COL7A1基因遞送至患者自身的皮膚細胞中，用于治療隱性營(yíng)養不良性大皰性表皮松解癥（RDEB）患者（圖3）[4]。

       圖3. pz-cel治療機制

       RDEB是一種罕見(jiàn)的結締組織疾病，由于COL7A1基因缺陷導致免疫力下降，導致嚴重的皮膚傷口、疼痛和危及生命的并發(fā)癥，從而阻止功能性VII型膠原蛋白的產(chǎn)生。

       2023年11月，Abeona宣布FDA接受Pz-cel的生物制品許可申請（BLA），并授予優(yōu)先審評資格，FDA將PDUFA目標日期定為2024年5月25日。

       此次BLA基于III期VII TAL研究的臨床數據和I/II a期研究的長(cháng)期結果，兩項研究均顯示，在大型和慢性傷口上單次應用Pz-cel治療可實(shí)現持續傷口愈合和疼痛減輕。

       Cassel Salpeter醫療保健董事總經(jīng)理Ira Leiderman強調了根據疾病的罕見(jiàn)性和影響評估治療方案的重要性。Leiderman表示對Abeona的Pz-cel的積極決定將有助于解決RDEB患者未滿(mǎn)足的高需求，并可能導致對這種具有挑戰性的罕見(jiàn)遺傳疾病的變革性干預。

       如果獲得批準，Pz-cel將緊隨Krystal Biotech的Vyjuvek，這是2023年5 月第一個(gè)獲批用于隱性或顯性DEB的基因療法。Abeona在3月份表示，它正在積極準備在美國推出Pz-cel，包括與治療地點(diǎn)和付款人參與的討論。

       Rocket Pharmaceuticals：Kresladi

       適應癥：白細胞粘附缺陷-1

       治療類(lèi)型：離體載體基因治療

       PDUFA日期：6月30日

       Kresladi（marnetegragene autotemcel）是由Rocket Pharmaceuticals研發(fā)的一種基因療法，包含自體（患者來(lái)源的）造血干細胞，這些造血干細胞用慢病毒（LV）載體進(jìn)行基因修飾，以遞送ITGB2基因的功能拷貝，該基因編碼β-2整合素成分CD18，是一種促進(jìn)白細胞粘附并使其從血管外滲以對抗感染的關(guān)鍵蛋白質(zhì)。

       2023年11月，FDA基于Kresladi的一項全球I/II期研究的積極療效和安全性數據后接受了Kresladi的BLA并授予優(yōu)先審查，該研究的所有9名LAD-I患者在輸注后12至24個(gè)月都存活。與治療前水平相比，感染率顯著(zhù)降低，同時(shí)LAD-I相關(guān)皮膚病變消退和傷口愈合能力恢復。

       2024年2月13日，Rocket宣布FDA已延長(cháng)Kresladi用于治療嚴重白細胞粘附缺陷-I（LAD-I）的生物制品許可申請（BLA）的優(yōu)先審查期。FDA將審查期延長(cháng)了三個(gè)月，至2024年6月30日，以便有更多時(shí)間審查Rocket為FDA信息請求提交的澄清化學(xué)、制造和控制（CMC）信息。FDA進(jìn)一步確認不需要召開(kāi)咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議（圖4）[5]。

       圖4. FDA已延長(cháng)Kresladi用于治療嚴重LAD-I的BLA的優(yōu)先審查期

       嚴重LAD-I是一種影響兒童的罕見(jiàn)遺傳性疾病，由ITGB2基因突變引起，導致危及生命的感染。如果不定期進(jìn)行骨髓移植，兒童期以后的存活率就很少見(jiàn)了。Kresladi含有患者來(lái)源的造血干細胞，這些干細胞經(jīng)過(guò)慢病毒載體的基因修飾，可攜帶ITGB2基因的功能拷貝，這對白細胞粘附和抗感染至關(guān)重要。

       Kresladi還擁有FDA的再生醫學(xué)高級療法、罕見(jiàn)兒科、快速通道和孤兒藥稱(chēng)號，對患者來(lái)說(shuō)是一個(gè)顯著(zhù)的進(jìn)步，為骨髓移植提供了一種替代方案，骨髓移植具有重大風(fēng)險，可能不容易獲得。Rocket正在加強其商業(yè)基礎設施，為潛在的產(chǎn)品發(fā)布做準備，包括中心啟動(dòng)、渠道戰略、教育和支付方參與。

       Rocket表示FDA正在重新分配審稿人，專(zhuān)注于罕見(jiàn)疾病和復雜的生物制劑，這需要改變和過(guò)渡期。Rocket認為基于FDA要求澄清Rocket提交的化學(xué)、制造和控制信息的要求，延遲的決定在CGT中很常見(jiàn)，除了確保監管機構有足夠的資源進(jìn)行審批程序外，并沒(méi)有引起重大關(guān)注。

       Adaptimmune：afami-cel

       適應癥：晚期滑膜肉瘤

       治療類(lèi)型：T細胞受體治療

       PDUFA日期：8月4日

       Afami-cel是由Adaptimmune研發(fā)的一款靶向MAGE-A4抗原的TCR-T細胞療法。

       2023年2月，Adaptimmune宣布已經(jīng)向FDA啟動(dòng)關(guān)于TCR-T細胞療法afami-cel的滾動(dòng)上市申請，用于治療晚期滑膜肉瘤。

       滑膜肉瘤占軟組織肉瘤的5%-10%，通常影響30歲以下的個(gè)體，轉移性病例的五年生存率為20%。復發(fā)頻繁，需要多線(xiàn)治療，并可能用盡治療方案。

       2024年1月31日，Adaptimmune宣布FDA已接受afami-cel的BLA的優(yōu)先審查，將PDUFA目標行動(dòng)日期定為2024年8月4日。FDA還授予了afami-cel 用于治療軟組織肉瘤的孤兒藥資格和再生醫學(xué)高級療法資格（圖5）[6]。

       圖5. Adaptimmune宣布FDA已接受afami-cel的BLA的優(yōu)先審查

       此次獲得優(yōu)先審查得到了關(guān)鍵性試驗SPEARHEAD-1隊列1積極數據的支持，SPEARHEAD-1試驗的臨床數據顯示，約39%的患者出現了臨床反應，中位反應持續時(shí)間約為12個(gè)月。中位總生存期約為17個(gè)月，而既往接受過(guò)兩線(xiàn)或更多線(xiàn)治療的患者的歷史數據不到12個(gè)月。大約70%的afami-cel反應者在治療兩年后還活著(zhù)。

       如果獲得批準，afami-cel將成為第一個(gè)獲批的用于此類(lèi)癌癥的工程化T細胞療法。2023年11月，另一種T細胞療法lete-cel的研究性新藥（IND）從GSK轉移到Adaptimmune進(jìn)行關(guān)鍵的IGNYTE-ESO臨床試驗，此前一項中期分析顯示滑膜肉瘤或粘液樣/圓形細胞脂肪肉瘤患者的反應率為40%。

       Adaptimmune首席執行官Adrian Rawcliffe表示，關(guān)鍵試驗的臨床結果將lete-cel定位為afami-cel的補充，有可能使該公司的肉瘤特許經(jīng)營(yíng)權顯著(zhù)擴大其覆蓋范圍。他指出，利用與afami-cel相同的商業(yè)基礎設施可以促進(jìn)lete-cel有效地向市場(chǎng)交付。Afami-cel將成為第一個(gè)針對實(shí)體瘤的工程化T細胞療法。Rawcliffe在3月份表示，包括afami-cel和lete-cel在內的特許經(jīng)營(yíng)權“預計將在美國高峰年帶來(lái)高達4億美元的銷(xiāo)售額”。

       Autolus Therapeutics：obe-cel

       適應癥：B細胞急性淋巴細胞白血病

       治療類(lèi)型：CAR-T細胞療法

       PDUFA日期：11月16日

       Obe-cel是一種具有獨特CD19 CAR的自體CD19 CAR-T細胞療法。CAR被設計為具有模擬生理T細胞受體相互作用的“快速關(guān)閉”動(dòng)力學(xué)。obe-cel的臨床試驗表明，這種增強的動(dòng)力學(xué)特征導致T細胞持久性增加并減少T細胞耗竭，從而導致高水平的持久緩解和顯著(zhù)低水平的細胞因子釋放綜合征（圖6）[7]。

       圖6. Obe-cel作用機制

       今年1月，obe-cel用于治療復發(fā)/難治性（R/R）B細胞急性淋巴細胞白血病（ALL）成人患者的BLA已被FDA接受，FDA將PDUFA目標行動(dòng)日期定為11月16日。

       此次提交和接受是基于2023年6月美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )和2023 年12月美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )上公布的2期FELIX研究（NCT04404660） 的結果。

       在A(yíng)SCO，研究人員提供了一線(xiàn)數據，顯示obe-cel提供了76%的完全緩解（CR）率或CR不完全計數（CRi）率[8]。

       在A(yíng)SH上公布的最新結果中，CRi率為77%（95/124），CR率為57%（71/124）。在可評估的患者中，96%的患者通過(guò)中央流式細胞術(shù)分析達到了最小的殘留病陰性狀態(tài)。截至2023年3月，尚未達到中位緩解持續時(shí)間。

       Obe-cel擁有FDA的孤兒藥和再生醫學(xué)高級療法資格。4月初，obe-cel上市申請被歐洲藥品管理局受理。

       2024年2月8日，BioNTech與Autolus Therapeutics宣布達成戰略合作，旨在推動(dòng)兩家公司的自體CAR-T項目走向商業(yè)化，等待監管授權。

       BioNTech已同意以私募方式購買(mǎi)2億美元的Autolus美國存托股票。BioNTech將有權任命一名董事加入Autolus董事會(huì )。

       根據許可和選擇權協(xié)議的條款，BioNTech將支付5000萬(wàn)美元的現金，并有資格獲得obe-cel凈銷(xiāo)售額的中等個(gè)位數特許權使用費。Autolus將保留對obe-cel開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的全部權利和控制權。Autolus預計obe-cel的峰值銷(xiāo)售額將超過(guò)3億美元。

       Autolus可能面臨來(lái)自吉利德科學(xué)子公司Kite的競爭，該公司于2021年獲得了FDA對其CAR-T療法Tecartus的批準，這是第一個(gè)針對ALL的此類(lèi)療法，實(shí)現了65%的完全緩解率。