前不久，FDA批準了傳奇生物的CARVYKTI（西達基奧侖賽）用于復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者的二線(xiàn)治療，而此前該款CAR-T藥主要用于四五線(xiàn)治療。
這意味著(zhù)CAR-T將可以用于前線(xiàn)治療，是除了首選藥物之后的第二佳可選擇方案，覆蓋患者人群或將翻幾倍。這也是全球首 個(gè)獲批用于多發(fā)性骨髓瘤患者二線(xiàn)治療的CAR-T，其他幾家公司的競品都還處于四五線(xiàn)治療。
之所以傳奇生物的產(chǎn)品能最快推向前線(xiàn)治療，原因在于其臨床治療數據在各家產(chǎn)品中表現最 佳，包括緩解率、副作用等方面。所以，本文來(lái)盤(pán)點(diǎn)看看各家CAR-T產(chǎn)品的療效數據，是否真的實(shí)現了血液瘤的治愈？以及誰(shuí)的產(chǎn)品在現有適應癥上治療效果最 佳？
PART.01
血液瘤的傳統治療藥物？
目前CAR-T產(chǎn)品主要是針對多發(fā)性骨髓瘤（MM）、B細胞淋巴瘤 (LBCL)、急性淋巴細胞白血病（r/r B-ALL）這3類(lèi)血液瘤適應癥，靶向CD19和BCMA。
多發(fā)性骨髓瘤（MM）：多發(fā)性骨髓瘤是一種難治性的惡性漿細胞疾病，約占所有血液腫瘤10%。強生的達雷妥尤單抗是全球首 個(gè)獲批上市的人源化抗CD38單抗，是目前治療多發(fā)性骨髓瘤主用用藥手段之一，除此之外，賽諾菲的CD38單抗艾沙妥昔單抗（Sarclisa）也是常用藥物，但是艾沙妥昔單抗的銷(xiāo)售額遠遠不及達雷妥尤單抗。
B細胞淋巴瘤 (LBCL)：淋巴瘤是血液腫瘤中發(fā)病率最高的一類(lèi)腫瘤。從藥物類(lèi)型看，目前淋巴瘤的治療方法十分廣泛，包括CD20單抗、CD20xCD3雙抗、BTK抑制劑、PI3Kδ抑制劑等。羅氏研發(fā)的靶向CD20的利妥昔單抗（美羅華），于1997年獲美國FDA批準上市。目前，利妥昔單抗結合傳統化療，是覆蓋全線(xiàn)MCL（套細胞淋巴瘤）治療、全線(xiàn)DLBCL（彌漫性大B細胞淋巴瘤）治療和所有FL（濾泡性淋巴瘤）治療的主流療法。
急性淋巴細胞白血病：急性淋巴細胞白血病是目前臨床上較為常見(jiàn)的血液系統惡性腫瘤之一。從銷(xiāo)量數據看，利妥昔單抗、鹽酸多柔比星、格列衛（甲磺酸伊馬替尼）是目前銷(xiāo)量最高的白血病治療藥物。單一藥物治療效果有限，因此化療±自體造血干細胞移植仍舊是白血病的基石療法，能夠有效延長(cháng)患者的總生存期（OS）。
然而，傳統的化學(xué)藥或抗體治療藥物的問(wèn)題在于，復發(fā)率高，難以治愈。多發(fā)性骨髓瘤通常5年復發(fā)率為50%左右，彌漫大B細胞淋巴瘤也是50%左右的患者可能會(huì )出現復發(fā)。尤其對于晚期或者重癥的患者，治愈率更低。因此，這些血液瘤臨床上是亟需新的更有效的療法，來(lái)解決復發(fā)性、難以治愈的問(wèn)題。
PART.02
不同CAR-T產(chǎn)品療效對比
截止2024年4月，國內外已有12個(gè)CAR-T產(chǎn)品獲批上市，數據顯示，CAR-T對于血液瘤治療效果明顯，不同產(chǎn)品在患者療效、副作用等方面也有一定差異。
例如對于成人復發(fā)性淋巴瘤患者，CAR-T細胞療法能夠使40%-54%的患者達到完全緩解（CR，complete responses），接受其他治療方法的完全緩解率（CR%）僅7%。整體而言，國內外的CAR-T產(chǎn)品的客觀(guān)緩解率ORR（腫瘤明顯縮小或消失）都能達到70%以上，無(wú)論是客觀(guān)緩解率還是副作用，CAR-T產(chǎn)品數據均優(yōu)于曾經(jīng)前線(xiàn)治療藥物的數據，這表明CAR-T藥物的確大幅度提升治愈率。
從適應癥來(lái)看，多發(fā)性骨髓瘤緩解率相對B淋巴細胞瘤和白血病更高，最高能達到98%（傳奇生物）。
從具體產(chǎn)品來(lái)看，傳奇生物Carvykti和馴鹿生物的福可蘇對于多發(fā)性骨髓瘤的客觀(guān)緩解率最高，分別達到98%、96%。復星凱特的奕凱達對于B淋巴細胞瘤的緩解率最高，為83%。
圖1.全球CAR-T上市產(chǎn)品
(注：ORR指的是客觀(guān)緩解率，學(xué)術(shù)說(shuō)法為通常腫瘤體積縮小達到30%并能維持4周以上的患者比例，即完全緩解(CR)和部分緩解(PR)的比例之和，ORR越高說(shuō)明使用該治療方法達到腫瘤縮小的患者越多。)
PART.03
國內企業(yè)CAR-T產(chǎn)品臨床療效數據
目前國內企業(yè)上市的有5款產(chǎn)品，包含傳奇生物，來(lái)源于中國企業(yè)的就有6款。復星凱特于2017年引進(jìn)Yescarta技術(shù)授權并在國內率先實(shí)現商業(yè)化落地，隨后藥明巨諾引進(jìn)美國Juno技術(shù)合作開(kāi)發(fā)的瑞基侖塞。傳奇生物自主研發(fā)的西達基奧侖塞，成為首 個(gè)申請美國上市的中國CAR-T。除外上述三家頭部企業(yè)，還有合源生物、科濟藥業(yè)等多家公司的產(chǎn)品陸續上市。
傳奇生物的Carvykti
根據之前在2021美國血液學(xué)會(huì )(ASH)年會(huì )上提交的22個(gè)月的中位隨訪(fǎng)數據，97例接受CARVYKTI?治療的患者維持緩解，83%的患者在中位隨訪(fǎng)時(shí)間28個(gè)月時(shí)達到嚴格的完全緩解 (sCR)。Carvykti的總緩解率（ORR）達98%，高于競爭對手百時(shí)美施貴寶（BMS）的Abecma的73%，成為該適應癥領(lǐng)域best in class的CAR-T產(chǎn)品。
2024年4月5日，研究表明，與泊馬度胺、硼替佐米和地塞米松（PVd）或達雷妥尤單抗、泊馬度胺和地塞米松（DPd）這兩種標準治療方案相比，CARVYKTI?能顯著(zhù)改善既往接受過(guò)一至三線(xiàn)治療的復發(fā)且來(lái)那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤成人患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS），該結果具有統計學(xué)和臨床意義。
復星凱特的奕凱達
基于國內外的研究數據顯示，阿基侖賽注射液治療復發(fā)難治性大B細胞淋巴瘤的總緩解率（ORR）為83%，完全緩解（CR）率為58%，中位總生存期（OS）為25.8個(gè)月，中位隨訪(fǎng)51.1個(gè)月，OS率可達44%。
2023年6月發(fā)布的一項中國多中心真實(shí)世界研究數據顯示，奕凱達對中國境內復發(fā)難治性非霍奇金淋巴瘤患者的真實(shí)世界療效，12個(gè)月總生存率高達84.3%，最 佳總緩解率達83.2%，最 佳完全緩解率為58.4%。
藥明巨諾的倍諾達
2020年美國血液學(xué)會(huì )（ASH）年會(huì )公布的數據，瑞基奧侖賽注射液在58例可評估有效性的患者中，最 佳客觀(guān)緩解率為75.9%，最 佳完全緩解率為51.7%。中位隨訪(fǎng)時(shí)間8.9個(gè)月，未達到中位總生存期（OS），6個(gè)月緩解持續時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和OS分別為60.0%、54.2%和90.8%。
馴鹿生物的福可蘇
截至2022年12月31日，在療效可評估的103例受試者中，總體緩解率（ORR）為 96.1%（99/103），其中91.3%（94/103）受試者達到非常好的部分緩解及以上（≥VGPR），嚴格意義的完全緩解/完全緩解（sCR/CR）率為77.7%（80/103）。
根據2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上公布的長(cháng)期隨訪(fǎng)數據，福可蘇（伊基奧倫賽注射液）對于既往無(wú)BCMA CAR-T治療史的患者總體緩解率（ORR）高達98.9%，完全緩解率/嚴格意義的完全緩解率（CR/sCR）為78.7%。
合源生物的源瑞達
在2022年美國血液學(xué)會(huì )（ASH）上，合源生物報告了納基奧侖賽注射液（赫基侖賽注射液）治療成人r/r B-ALL的關(guān)鍵性臨床試驗數據。臨床數據顯示，總體緩解率（ORR）達82.1%，CR（完全緩解）率達66.7%。3個(gè)月時(shí)和3個(gè)月內達CR或CRi患者中MRD陰性率分別為92%和100%。
科濟藥業(yè)的賽愷澤
根據2022年美國血液學(xué)會(huì )公布的試驗結果，共有102例R/R MM患者接受了劑量為150×106 CAR-T細胞的澤沃基奧侖賽注射液治療。結果顯示，截至2022年8月16日，102例患者的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為9個(gè)月，ORR為92.2%，VGPR及以上緩解的比率為85.3%，CR/sCR的比率為45.1%。
PART.04
總結
客觀(guān)緩解率ORR主要看腫瘤是否縮小，縮小了多少，是評估病人治療究竟有沒(méi)有效的直觀(guān)辦法。僅從客觀(guān)緩解率這一項指標來(lái)看，療效最 佳的是傳奇生物的Carvykti，甚至還優(yōu)于國外的產(chǎn)品。但是從病人的整個(gè)療效獲益來(lái)看，比如延長(cháng)了幾個(gè)月壽命，安全性及副作用等，還需要結合其他指標來(lái)進(jìn)一步評價(jià)。
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