— 若于歐盟獲批，呋喹替尼將成為超過(guò)十年來(lái)第一個(gè)批準用于治療轉移性結直腸癌的創(chuàng )新靶向療法，無(wú)論患者的生物標志物狀態(tài)如何 —

       — 基于FRESCO?2 III 期臨床研究結果給出積極意見(jiàn) —

       2024年4月26日，和黃醫藥（中國）有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)"和黃醫藥"或"HUTCHMED"）（納斯達克/倫敦證交所：HCM；香港交易所：13）宣布其合作伙伴武田取得歐洲藥品管理局（"EMA"）人用藥品委員會(huì )（"CHMP"）建議批準呋喹替尼用于治療經(jīng)治的成人轉移性結直腸癌患者。

       歐盟委員會(huì )（EC）在決定呋喹替尼用于治療轉移性結直腸癌在整個(gè)歐盟、挪威、列支敦士登和冰島的上市許可時(shí)，將會(huì )把CHMP的積極意見(jiàn)納入考慮。 如果獲得批準，呋喹替尼將成為歐盟批準用于經(jīng)治轉移性結直腸癌的第一個(gè)也是唯一一個(gè)所有三種血管內皮 生長(cháng)因子受體（"VEGFR"）的選擇性抑制劑。 [1],[2] 武田擁有在中國內地、香 港和澳 門(mén)以外進(jìn)一步開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)呋喹替尼的全球獨家許可。

       武田腫瘤部首席醫學(xué)官Awny Farajallah 醫學(xué)博士表示："透過(guò)與和黃醫藥的合作，我們在擴大呋喹替尼在適用患者中的可及性方面取得了長(cháng)足進(jìn)展。 隨著(zhù)CHMP 對呋喹替尼給出積極意見(jiàn)，我們距離為歐盟患者提供一種有望帶來(lái)顯著(zhù)的生存獲益的口服、非化療治療選擇又近了一步。我們期待歐盟委員會(huì )在不久的將來(lái)做出正式?jīng)Q定。"

       和黃醫藥首席執行官兼首席科學(xué)官蘇慰國博士表示："和黃醫藥在為有需要的患者開(kāi)發(fā)創(chuàng )新腫瘤藥物方面擁有良好的往績(jì)。 目前，歐盟轉移性結直腸癌患者可用的治療選擇有限，導致治療結果不佳。 我們對合作伙伴武田在重新定義治療格局，并解決歐洲轉移性結直腸癌患者重大未被滿(mǎn)足的需求領(lǐng)域取得進(jìn)展感到十分高興。在過(guò)去的五年間，這種創(chuàng )新腫瘤藥物為中國患者帶來(lái)了深遠的影響。自從與武田達成合作以來(lái)，我們看到這一影響的范圍得以進(jìn)一步擴大，在美國獲得批準和上市，現在則是等待歐盟委員會(huì )的批準，我們期待該藥物也為歐洲患者帶來(lái)積極的影響。 "

       CHMP 的積極意見(jiàn)主要基于 FRESCO-2國際多中心III 期研究的結果，該研究結果亦支持了上市許可申請（MAA）的提交。 該上市許可申請已于 2023 年 6 月獲EMA確認及受理。

       關(guān)于結直腸癌

       結直腸癌是始于結腸或直腸的癌癥。根據國際癌癥研究機構（IARC）的數據，結直腸癌是全球第三大常見(jiàn)癌癥。在2020年估計造成超過(guò)93.5萬(wàn)人死亡。在歐洲，結直腸癌是第二大常見(jiàn)癌癥，2020年約有52萬(wàn)例新增病例和24.5萬(wàn)例死亡。[3] 在美國，2024年估計將新增15.3萬(wàn)例結直腸癌新癥以及5.3萬(wàn)例死亡。[4] 在日本，結直腸癌是最常見(jiàn)的癌癥，2020年估計有14.8萬(wàn)例新增病例和6萬(wàn)例死亡。[3] 盡管早期結直腸癌能夠通過(guò)手術(shù)切除，但轉移性結直腸癌目前治療結果不佳且治療方案有限，仍然存在大量未被滿(mǎn)足的醫療需求。雖然部分轉移性結直腸癌患者或可受益于基于分子特征的個(gè)性化治療策略，然而大部分患者未攜帶可作為治療靶點(diǎn)的突變。 [5],[6],[7],[8],[9]

       關(guān)于FRESCO?2 III期研究

       FRESCO?2 研究是一項在美國、歐洲、日本及澳大利亞開(kāi)展的國際多中心臨床試驗，旨在探索呋喹替尼聯(lián)合最 佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療用于治療經(jīng)治轉移性結直腸癌患者（NCT04322539）。FRESCO?2 研究達到了所有主要終點(diǎn)及關(guān)鍵次要終點(diǎn)，在總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面均顯示出達到具有統計學(xué)意義和臨床意義的顯著(zhù)改善，并在接受呋喹替尼治療的患者中展現出一致的獲益，無(wú)論患者既往接受過(guò)何種治療。呋喹替尼在FRESCO-2研究中顯示出可控的安全性，與之前公布的呋喹替尼臨床試驗中所報告的一致。在接受呋喹替尼聯(lián)合最 佳支持治療的患者中， 20%出現導致治療停止的不良反應，而接受安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療的患者中，該比例為 21%。該研究的結果于2022年9月的歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )上公布，并隨后在2023年6月于《柳葉刀（The Lancet）》發(fā)表。[10],[11]

       關(guān)于呋喹替尼

       呋喹替尼是一種選擇性的口服VEGFR-1、-2及-3抑制劑。VEGFR抑制劑在抑制腫瘤的血管生成中起到至關(guān)重要的作用。呋喹替尼被設計為擁有更高的激酶選擇性，旨在降低脫靶激酶活性，從而實(shí)現更高的藥物暴露、對靶點(diǎn)的持續覆蓋以及當潛在作為聯(lián)合療法時(shí)擁有更高的靈活度。迄今為止，呋喹替尼展示出可控的安全性特征，其與其他抗腫瘤療法聯(lián)合使用的研究正在進(jìn)行中。

       關(guān)于呋喹替尼在中國獲批

       呋喹替尼已于中國獲批上市，并由和黃醫藥及禮來(lái)合作以商品名愛(ài)優(yōu)特®上市銷(xiāo)售。其于2020年1月獲納入中國國家醫保藥品目錄。在中國416例轉移性結直腸癌患者中開(kāi)展的呋喹替尼III期關(guān)鍵性注冊研究FRESCO的研究支持了呋喹替尼在中國的獲批，該研究的結果已于《美國醫學(xué)會(huì )雜志（JAMA）》上發(fā)表。自呋喹替尼在中國上市以來(lái)，截至2023年年中已有超過(guò)8萬(wàn)名結直腸癌患者接受呋喹替尼治療。

       警告及注意事項

       在接受FRUZAQLA 治療的911名轉移性結直腸癌患者中，49%出現高血壓，其中19%出現3-4級事件，3 名患者（0.3%）出現高血壓危象。除非血壓得到良好控制，否則不要開(kāi)始使用FRUZAQLA。 第一個(gè)月每周監測一次血壓，此后根據臨床指征至少每月監測一次。 視情況開(kāi)始或調整降壓治療。 根據高血壓的嚴重程度，暫停、減少劑量或永 久停用 FRUZAQLA。

       出血事件可能于FRUZAQLA治療期間出現，包括嚴重、致命的事件。 在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，6%的患者出現胃腸道出血，其中1%出現≥3級事件，2名患者出現致命性出血。 對于嚴重或危及生命的出血患者，永 久終止 FRUZAQLA。接受抗凝血藥物的患者需監測國際標準化比值 （INR）水平。

       感染。FRUZAQLA 可能增加感染風(fēng)險，包括致命感染。在911名接受FRUZAQLA治療的轉移性結直腸癌患者中，最常見(jiàn)的感染是尿路感染（6.8%）、上呼吸道感染（3.2%）和肺炎（2.5%）；致命感染包括肺炎（0.4%）、敗血癥（0.2%）、細菌感染（0.1%）、下呼吸道感染（0.1%）和感染性休克（0.1%）。若出現3級或4級感染或任何等級的感染惡化，需暫停FRUZAQLA。待感染得到控制后，再恢復原劑量的FRUZAQLA治療。

       胃腸穿孔可能于接受FRUZAQLA 治療的患者中出現。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，1.3%出現≥3級胃腸道穿孔，包括1例致命事件。出現生胃腸穿孔或瘺管的患者應永 久停用FRUZAQLA。

       肝毒性。FRUZAQLA 可導致肝損傷。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，48%的患者出現丙氨酸轉氨酶（"ALT"）或天門(mén)冬氨酸轉氨（"AST"）升高，其中5%的患者出現≥3級事件，0.2%的患者出現致命事件。在開(kāi)始使用FRUZAQLA之前和整個(gè)治療過(guò)程中應定期監測肝功能（ALT、AST 和膽紅素）。應根據肝功能檢測升高所顯示的肝毒性的嚴重程度和持續性，暫停、減量或永 久停用FRUZAQLA。

       蛋白尿。FRUZAQLA可能引起蛋白尿。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，36%出現蛋白尿，2.5%的患者出現≥3級事件。在開(kāi)始使用FRUZAQLA之前和整個(gè)治療過(guò)程中應定期監測蛋白尿。若24小時(shí)蛋白尿定量≥2g，應暫停FRUZAQLA直至改善至≤1級蛋白尿并下調劑量繼續FRUZAQLA治療。出現腎病綜合征的患者應停用 FRUZAQLA。

       在911名接受FRUZAQLA治療的患者中，35%出現掌跖紅腫感覺(jué)（"PPE"），其中8%出現3級事件。根據PPE 的嚴重程度，暫停FRUZAQLA用藥，然后以原劑量或降低劑量恢復用藥。

       可逆性后部腦病變綜合征（"PRES"），在 911 名接受FRUZAQLA 治療的患者中曾出現一例，這是一種通過(guò)MRI特征性發(fā)現診斷的皮質(zhì)下血管源性水腫綜合征。 任何出現癲癇、頭痛、視力障礙、精神錯亂或精神功能改變的患者應進(jìn)行PRES評估。 對于出現PRES 的患者應停用FRUZAQLA。

       傷口愈合延遲。在FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，1名患者出現2級傷口裂開(kāi)事件。大手術(shù)前至少2周不要服用 FRUZAQLA。大手術(shù)后至少2周內請勿使用FRUZAQLA，直到傷口充分愈合。傷口愈合并發(fā)癥解決后恢復 FRUZAQLA治療的安全性尚未確定。

       動(dòng)脈血栓栓塞事件。在接受 FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，0.8%的患者出現動(dòng)脈血栓栓塞事件。對于近期有血栓栓塞事件史的患者，需慎用 FRUZAQLA。對于出現動(dòng)脈血栓栓塞的患者，應停用FRUZAQLA。

       對FD&C黃色5 號（檸檬黃）及6 號（日落黃FCF）的過(guò)敏反應。FRUZAQLA 1mg 膠囊含有FD&C黃色5號（檸檬黃），可能會(huì )在某些易感人群中引起過(guò)敏型反應（包括支氣管氣喘）。FRUZAQLA 1mg 含有FD&C黃色6號（日落黃FCF），可能會(huì )引起過(guò)敏反應。

       胚胎–胎仔毒性。根據動(dòng)物研究的結果及其作用機制，孕婦服用FRUZAQLA可能會(huì )對胎兒造成傷害。應告知孕婦對胎兒的潛在風(fēng)險。建議育齡女性和有育齡女性伴侶的男性在FRUZAQLA治療期間和最后一次給藥后2周內使用有效的避孕措施。

       不良反應

       FRUZAQLA治療后最常見(jiàn)（發(fā)生率≥20%）的不良反應包括高血壓、掌跖紅腫感覺(jué)（手足皮膚反應）、蛋白尿、發(fā)聲困難、腹痛、腹瀉和乏力。

       藥物相互作用：避免FRUZAQLA與強效或中度CYP3A誘導劑同時(shí)給藥。

       在特定人群中的使用

       哺乳：建議女性在FRUZAQLA治療期間以及最后一次用藥后2 周內不要哺乳。

       請參閱FRUZAQLA（呋喹替尼）的完整處方信息。

       [1] Xu X, et al. Efficacy and safety of regorafenib and fruquintinib as third?line treatment for colorectal cancer: a narrative review. Transl Cancer Res 2022;11(1):276?287. doi: 10.21037/tcr?20?3539.

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