天辰生物「LP-005」頭對頭臨床前數據公布

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來(lái)源：藥智頭條

2024-04-25

近日，天辰生物在2024年世界腎臟病大會(huì )（WCN）上，首次展示了全球首創(chuàng )的補體雙功能抗體LP-005的最新研究數據。LP-005是一款靶向C5/C3的雙特異性抗體，目前處于Ⅰ 期臨床階段，正在探索其用于IgA腎病（IgAN），陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)等相關(guān)補體介導的疾病。

LP-005是基于公司InCibitorTM技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的一種新型雙功能補體抗體融合蛋白，可同時(shí)抑制補體 C5 與 C3。它與人 C5 補體蛋白特異性結合，阻止其裂解為 C5a 和 C5b，從而不能形成膜攻擊復合物，減少血栓并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，防止突破性溶血事件的發(fā)生，同時(shí)抑制 C3 來(lái)避免血管外溶血的發(fā)生。該藥物兼具一個(gè)月給藥一次（Q4W）的便利性?xún)?yōu)勢，有潛力成為同類(lèi)最佳的候選藥物。

臨床前實(shí)驗結果顯示，LP-005 具有對補體多條通路均具有較強的抑制能力，并表現出明顯高于競品的生物學(xué)活性，在某些疾病上有潛力獲得更好的治療效果。

本次會(huì )議中展出的數據顯示：

與eculizumab、ravulizumab、crovalimab、pozelimab 和 narsoplimab 相比，LP-005 對 CP、AP 和 LP 具有最有效的抑制作用。

與 Antibody-fH 融合和 POT-4 (APL-1) 相比，LP-005在 C3b 測定中也具有最有效的抑制作用。

在針對猴子 PK/PD 研究中，當與相同的 C5 抗體融合時(shí)，與天然 fH 1-5 片段相比，LP-005顯示出更好的 PK/PD 特性。

LP-005在健康志愿者中的I期研究將于2024年第二季度在中國完成，更多臨床數據將于 9 月舉行的 2024 年歐洲補體人類(lèi)疾病會(huì )議上公布。此外，針對 IgAN和 PNH的 II 期研究將于 2024 年第二季度啟動(dòng)，針對神經(jīng)病學(xué)和眼科的其他適應癥也在計劃開(kāi)發(fā)中。

補體是存在于血清和組織液中的一類(lèi)不耐熱，且具有酶活性的蛋白質(zhì)網(wǎng)路，由30多種蛋白質(zhì)組成，其活化過(guò)程表現為一系列絲氨酸蛋白酶的級聯(lián)酶解反應。補體系統在激活之后參與機體的特異性和非特異性免疫機制,表現為抗微生物防御反應、免疫調節及介導免疫病理的損傷性反應。

補體只有被激活后才具有生理活性，激活途徑有3條，分別為經(jīng)典途徑、旁路途徑和MBL途徑，3條途徑既各自獨立又相互交叉，具體機制為：

經(jīng)典途徑：又稱(chēng)第一途徑，以抗原抗體復合物作為激活物，結合C1q后順序活化C1r、C1s、C4、C2、C3，形成C3轉化酶（C4b2a）及C5轉化酶（C4b2a3b），進(jìn)一步介導級聯(lián)放大反應，C5在C5轉化酶的作用下裂解為C5和C5b，C5b與細胞膜和C6、C7，形成C5b67復合物，進(jìn)而與C8、C9分子聯(lián)結成C5b6789復合體，即為攻膜復合體，造成細胞膜溶解。由于抗體的形成需要特異性的免疫應答，因此經(jīng)典途徑一般在感染后期發(fā)揮作用。

旁路激活途徑：又稱(chēng)第二途徑，以病原微生物細胞壁成分脂多糖等作為激活物，直接激活補體C3，在B因子、D因于的參與下形成C3轉化酶（C3bBb）及C5轉化酶（C3bBb3b）并裂解C5，后續攻膜階段與經(jīng)典途徑相同。旁路激活途徑不依賴(lài)于特異性抗體的形成，所以可在感染早期為機體提供有效的防御機制。

MBL途徑：又稱(chēng)凝集素途徑，由急性炎癥期產(chǎn)生的甘露糖結合凝集素（MBL）與病原體結合后啟動(dòng)激活，對經(jīng)典途徑和旁路途徑具有交又促進(jìn)作用，可在感染早期或初次感染中發(fā)揮作用。

正常情況下，機體內補體系統各成分含量相對穩定，適時(shí)、適度地被激活而發(fā)揮生物學(xué)功能。但在某些情況下，補體異常能參與某些疾病的發(fā)生發(fā)展。遺傳性補體成分缺陷會(huì )導致補體激活障礙，從而引發(fā)嚴重的病理后果；而補體異常激活也可導致某些免疫性疾病，比如超敏反應及自身免疫病等。

C1INH缺陷：可引起遺傳性血管神經(jīng)性水腫，屬常染色體顯性遺傳。C1INH缺陷導致C1活化失控，促使C4和C2裂解增多，產(chǎn)生大量的C2a，C2a具有激肽樣作用，能使血管擴張、毛細血管通透性增高，導致皮膚黏膜水腫。

膜結合補體調節蛋白缺乏：陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥患者的紅細胞和其他細胞不能表達膜結合調節蛋白（DAF和CD59等），以致自身細胞表面C3轉化酶及MAC的形成失控，導致細胞膜失去保護，易遭補體攻擊而破壞。紅細胞對膜結合調節蛋白的缺乏特別敏感，故患者易出現血管內溶血、靜脈血栓形成等，常伴反復發(fā)作的血紅蛋白尿和持久性貧血。

紅細胞表面CR1表達減少：可導致循環(huán)IC清除障礙，從而引起某些自身免疫病，如系統性紅斑狼瘡。

補體異常激活疾病：腎小球腎炎、系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、重癥肌無(wú)力、老年癡呆等。

三條補體激活途徑具有共同的末端通路，即C5在C5轉化酶的作用下可以裂解成C5a和C5b。補體蛋白C5是末端通路的核心蛋白，下游C5a蛋白也是急性感染、組織損傷炎癥早期出現的最強因子，被公認為是廣譜炎性放大器，C5a蛋白的受體即C5aR與其相互作用，介導體內炎癥反應，C5a/C5aR是抑制促炎進(jìn)程的重要靶點(diǎn)。除靶向C5外，少部分公司選擇靶向C1、C2、C3，其余的還包括B因子，D因子等等。

部分處于臨床以上階段的補體創(chuàng )新藥