血液瘤藥物研發(fā)或迎新變局。

       4月12日，FDA召開(kāi)了今年第3場(chǎng)腫瘤咨詢(xún)委員會(huì )（ODAC）討論會(huì )。

       這次ODAC會(huì )議沒(méi)有討論具體藥物的臨床試驗，而是聚焦于一個(gè)具有藥物臨床轉折點(diǎn)意義的議題：

       現有數據，是否支持微小殘留病灶（MRD）作為多發(fā)性骨髓瘤（MM）臨床試驗的加速批準終點(diǎn)？

       在對一系列數據進(jìn)行分析討論后，最終，專(zhuān)家組以12:0的投票結果，支持MRD作為替代終點(diǎn)，用以MM新藥的加速批準。

       這不僅意味著(zhù)，歷經(jīng)多年MRD終獲認證，從而有望大幅縮短MM新藥的上市時(shí)間，對于抗腫瘤新型試驗終點(diǎn)的開(kāi)發(fā)和驗證，或許也會(huì )產(chǎn)生深遠的影響。

       雖然上述投票結果尚不能代表FDA的最終決定，但鑒于專(zhuān)家組的壓倒性支持，以及FDA在這次會(huì )議前的積極審查，或許MRD很快會(huì )被納入FDA的監管實(shí)踐之中。

       不止是血液瘤，MRD監測在實(shí)體瘤領(lǐng)域也大有可為。

       一項在肺癌中開(kāi)展的研究證明，超過(guò)99%的MRD陰性患者沒(méi)有復發(fā)，并且MRD在常規成像之前預測復發(fā)。這也意味著(zhù)，肺癌MRD監測對于患者的預后管理可以起到非常關(guān)鍵的作用。

       不僅是肺癌，包括結直腸癌、乳腺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域，MRD監測產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展。未來(lái)，隨著(zhù)研究的推進(jìn)，MRD與其他腫瘤臨床終點(diǎn)間的關(guān)系或許也將得以揭示。

       對于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)，未來(lái)幾年，令人興奮的挑戰或許是如何更好地利用MRD來(lái)指導臨床及治療決策。

       這一過(guò)程既充滿(mǎn)希望，又伴隨著(zhù)諸多不確定性，但對那些能夠更早為患者帶來(lái)新治療希望的藥物，無(wú)疑將產(chǎn)生重大而有意義的影響。

       / 01 /

       從ORR到MRD

       在MM領(lǐng)域，好藥輩出，大量最新的臨床數據表明，無(wú)論初診患者還是復發(fā)后的患者的中期生存相比幾年前有了顯著(zhù)的延長(cháng)。

       這也對MM新藥臨床終點(diǎn)提出了新的要求。

       過(guò)去，對于MM新藥的上市申請，主要通過(guò)無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）獲得常規批準，或者通過(guò)客觀(guān)緩解率（ORR）獲得加速批準。比如，2022年強生/傳奇生物的CAR-T療法獲批上市，依靠的就是98%的客觀(guān)緩解率數據。

       但目前，這兩種類(lèi)型的終點(diǎn)都面臨著(zhù)各自問(wèn)題。

       首先是MM治療的緩解率普遍較高，對于新診斷的MM標準治療已達90%以上，難以通過(guò)ORR準確反映新治療的獲益。

       此前，也有研究證明，ORR數據與總生存期獲益情況并不完全對等。

       過(guò)去，不少腫瘤藥物靠著(zhù)PFS或ORR這些替代終點(diǎn)上市，但最終不少藥物沒(méi)能將這些替代終點(diǎn)，與OS這一金標準畫(huà)上等號。所以FDA越來(lái)越希望藥企能提供可靠的總生存期數據，以證明新的療法真得可以幫助患者延長(cháng)生命。

       比如Abecma等CAR-T療法，在臨床中也的確出現了OS受到損害的可能。在《新英格蘭醫學(xué)雜志》一項III期臨床研究的論文中，研究人員在附錄中披露，Abecma組中有30%的患者死亡，而標準治療組的患者死亡率為26%。

       為此，FDA專(zhuān)門(mén)召開(kāi)會(huì )議對CAR-T療法的風(fēng)險-收益進(jìn)行評估。當然，最終經(jīng)過(guò)FDA專(zhuān)家的投票，以8:3的投票認為長(cháng)期獲益大于風(fēng)險，即Abecma的數據支持其用于三線(xiàn)至五線(xiàn)骨髓瘤治療藥時(shí)具有積極的風(fēng)險獲益概況。

       另一方面，隨著(zhù)各種新型療法的涌現，MM患者的PFS明顯延長(cháng)。標準治療的中位PFS已經(jīng)大于6年，中位OS大于10年。隨之而來(lái)的，是新的治療需要更長(cháng)的隨訪(fǎng)時(shí)間才能顯示PFS的統計學(xué)差異，加上入組時(shí)間和隨訪(fǎng)時(shí)間，甚至會(huì )超過(guò)10年。

       對于藥企來(lái)說(shuō)，很難接受一項臨床動(dòng)輒8年甚至10年，畢竟新藥的專(zhuān)利期是有限的；患者也很難用上新的治療藥物。

       這種情況下，需要改革開(kāi)發(fā)新的終點(diǎn)，用以早期能夠準確預測患者長(cháng)期臨床結果，使得新的有效治療能及時(shí)上市，給仍無(wú)法獲得治愈的MM患者帶來(lái)獲益。

       MRD站了出來(lái)。

       所謂MRD，即微小殘留病灶，指癌癥患者接受治療后殘留的腫瘤細胞，含量或許微乎其微，但仍可能會(huì )引起患者癌癥復發(fā)。

       盡管MM仍不可治愈，但治療選擇非常多。從以前的化療、移植，到蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗血管生成抑制劑，MM預后得到了顯著(zhù)改善，如今隨著(zhù)CD38單抗、ADC以及CAR-T療法這些好藥的出現，MM更是趨于“慢性病”。

       因此，對患者預后的監測和復發(fā)的早篩也隨之變得越來(lái)越重要。全球范圍內，血液瘤患者治療后需要監控MRD，早已是共識。

       過(guò)去幾年，醫學(xué)界也一直在研究，如何將高質(zhì)量的MRD數據和報告作為完善MRD預后作用的基礎，并成為支持評估臨床上有意義的終點(diǎn)。

       如今，在腫瘤學(xué)專(zhuān)家審查了支持多發(fā)性骨髓瘤藥物批準的替代終點(diǎn)的數據后，FDA咨詢(xún)委員會(huì )的12名成員一致投票，支持使用MRD作為替代終點(diǎn)，以加速批準多發(fā)性骨髓瘤的新療法。

       有市場(chǎng)人士表示，鑒于專(zhuān)家組的壓倒性支持，以及FDA在這次會(huì )議前的積極審查，或許MRD很快會(huì )被納入FDA的監管實(shí)踐之中。

       / 02 /

       時(shí)機愈發(fā)成熟

       通過(guò)MRD，研究人員使用最靈敏的技術(shù)，如流式細胞術(shù)NGF或二代測序NGS，來(lái)測量疾病負擔。

       NGF和NGS分別可以將MRD檢測敏感度提高到10-5以上。MRD陰性也即105個(gè)有核細胞中可檢測出少于1個(gè)克隆性漿細胞。即MRD陰性結果，它代表了比ORR和CR更深層次的腫瘤清除。

       有報道稱(chēng)，MRD陰性更能準確提示患者預后。因此，國際骨髓瘤工作組IMWG也在傳統療效評估以外，新增了MRD療效評估。更有學(xué)者提出，MRD陰性應成為新的CR標準。

       2020 年，發(fā)表在《血液進(jìn)展》雜志上的一項大型薈萃分析（涉及 44 項多發(fā)性骨髓瘤臨床研究以及來(lái)自近 8100 名患者的 PFS 數據）表明，實(shí)現 MRD 陰性可以將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低 67%。根據該論文，在23項研究中，有近4,300名患者的總生存數據，MRD陰性與死亡風(fēng)險改善55%有關(guān)。

       這項研究在學(xué)術(shù)界引起了轟動(dòng)，但FDA沒(méi)有被說(shuō)服。4月12日，FDA專(zhuān)家召開(kāi)咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議審查新數據，專(zhuān)家在審查EVIDENCE和i2TEAMM對過(guò)去臨床試驗進(jìn)行的兩項獨立薈萃分析數據后，全票支持MRD作為替代終點(diǎn)。

       具體來(lái)看，EVIDENCE的研究，選取了在新診斷MM患者中開(kāi)展的16項2/3期隨機對照研究，篩選匯總進(jìn)行Meta分析，其中選取研究的MRD敏感性都達到10-5以上，研究主要目的是評估MRD陰性能否作為長(cháng)期臨床獲益的合理替代終點(diǎn)。

       結果顯示，個(gè)體患者水平MRD與長(cháng)期獲益存在強相關(guān)性，在所有新診斷MM（NDMM）,以及符合與不符合移植條件的新診斷患者（NDTE和NDTinE），與PFS的Global OR（全局比值比，大于1的Global OR 越高，代表相關(guān)性越強）水平分別為4.72、2.45和6.15, 顯示出患者M(jìn)RD與PFS強相關(guān)性。類(lèi)似地，結果同樣顯示患者M(jìn)RD與OS結果的強相關(guān)性。

       而在反映MRD終點(diǎn)與研究長(cháng)期終點(diǎn)相關(guān)性的試驗水平方面，結果顯示，在所有NDMM中，MRD與PFS/OS存在一定程度的相關(guān)性。比如，在OS方面，在所有NDMM中，由于進(jìn)展后交叉或接受其他線(xiàn)數的治療，MRD與OS終點(diǎn)呈現出弱至中等相關(guān)；而在NDTinE中，MRD與OS終點(diǎn)呈現出中等至強相關(guān)。

       i2TEAMM研究則納入了20項多中心隨機對照研究，對超過(guò)1.2萬(wàn)名新診斷及復發(fā)難治MM患者(NDTE,NDTinE和RR)的數據進(jìn)行Meta分析，以評估早期MRD終點(diǎn)（9個(gè)月及12個(gè)月MRD陰性率）是否能作為預測長(cháng)期臨床獲益的早期終點(diǎn)。

       結果顯示，9個(gè)月MRD陰性與PFS終點(diǎn)，在NDTE、NDTinE與RR患者中的Global OR值分別達到3.06、9.80和8.24，顯示出強相關(guān)性；在OS終點(diǎn)中，也顯示出強相關(guān)性。

       而在試驗水平方面，結果顯示，9個(gè)月MRD陰性率顯示出與PFS、OS終點(diǎn)均呈中等強度相關(guān)。

       綜合分析，EVIDENCE及i2TEAMM均認為MRD可以作為支持MM加速獲批的合理終點(diǎn)。

       越來(lái)越多數據分析證明，使用MRD作為替代終點(diǎn)的時(shí)機或許已經(jīng)成熟。

       總體上，FDA認可上述兩個(gè)獨立Meta分析的方法和結果。與此同時(shí)，基于兩個(gè)申請人提交的所有數據，FDA還開(kāi)展了額外的Meta分析，以驗證利用所有數據是否會(huì )影響結果或結論。

       結果顯示，個(gè)體患者水平，在所有不同MM人群中，9個(gè)月與12個(gè)月MRD陰性與PFS和OS分別顯示出強相關(guān)性；試驗水平方面，MRD與PFS在多數疾病亞組中顯示出弱至中等的相關(guān)性，NDTinE亞組中顯示出強相關(guān)性；MRD與OS的相關(guān)性總體更弱。

       雖然MRD的改善可能無(wú)法預測長(cháng)期臨床益處的風(fēng)險，但FDA也指出這是使用任何早期終點(diǎn)的風(fēng)險。

       / 03 /

       新的轉折點(diǎn)？

       如果FDA最終同意以MRD作為替代終點(diǎn)，這將意味著(zhù)骨髓瘤新藥開(kāi)發(fā)的一個(gè)轉折點(diǎn)，藥企的臨床時(shí)間將大大縮短，藥物能夠更快地到達患者手中。

       在此前的美國血液學(xué)會(huì )年會(huì )上，來(lái)自Atrium Health的醫學(xué)博士 Peter Voorhees 提出了一項假設的3期試驗，該試驗將針對強生的Darzalex或賽諾菲的Sarclisa與武田的Velcade、百時(shí)美施貴寶的Revlimid和類(lèi)固醇地塞米松的組合的雙抗用于符合干細胞移植條件的一線(xiàn)患者。

       根據Voorhees的計算，為了在統計學(xué)上顯示PFS益處，該試驗需要招募1700多名患者，并且需要近10年的時(shí)間才能達到最終的PFS分析。

       但如果基于MRD作為替代終點(diǎn)，情況就會(huì )不一樣了。弗雷德·哈奇癌癥中心研究多發(fā)性骨髓瘤的醫生研究員拉胡爾·班納吉估計，在某些情況下，基于MRD的治療效果分離可能在治療后四個(gè)月就開(kāi)始顯現。

       負責EVIDENCE研究的Landgren博士相信，在試驗開(kāi)始3年后，就可以讀出有意義的、具有統計學(xué)意義的MRD改善。

       而在i2TEAMM的研究中，若以MRD作為早期終點(diǎn)，研究結果可在9至12個(gè)月內獲得，而不是5年多的時(shí)間。

       那么，如何應用MRD加速MM新藥研發(fā)呢？

       根據FDA的補充說(shuō)明，在傳統的“后線(xiàn)單臂-前線(xiàn)隨機對照”的兩個(gè)試驗開(kāi)發(fā)方法中，MRD可以在復發(fā)難治MM的后線(xiàn)治療的單臂研究中替代ORR，基于MRD和DOR的緩解時(shí)間以獲得加速批準，并繼續在前線(xiàn)治療的隨機對照研究中，將MRD作為次要終點(diǎn)進(jìn)一步驗證。

       另一種方式則是FDA推薦的 “單一試驗方法”，可以基于一個(gè)隨機對照試驗中的MRD評估，如MRD未達陽(yáng)性仍可繼續研究，再通過(guò)同一試驗中對長(cháng)期臨床結果進(jìn)行隨訪(fǎng)，基于PFS和OS等長(cháng)期獲益獲得常規批準。

       當然，這仍存在一些局限性和不確定性。比如，可能由于時(shí)間原因，CAR-T療法的試驗未被納入meta分析。此外，各試驗的評估時(shí)間和隨訪(fǎng)時(shí)間各不相同。

       此外，由于試驗需要滿(mǎn)足一些預先設定的標準才能納入meta分析，因此結果可能無(wú)法反映其他未達到標準的試驗中MRD與PFS之間的關(guān)系。

       而在去年《臨床癌癥研究》發(fā)表的一篇文章中，包括腫瘤學(xué)主任Richard Pazdur在內的FDA官員指出了，過(guò)去使用MRD的血液瘤藥物應用存在的幾個(gè)問(wèn)題。如在評估的癌癥類(lèi)型中，多發(fā)性骨髓瘤“盡管提交數量最多，但MRD數據的接受率最低”。

       FDA指出，主要問(wèn)題源于檢測MRD的檢測方法。在許多情況下，基于NGS的檢測無(wú)法鑒定出適合追蹤的惡性腫瘤。FDA表示，這些缺失的數據使整體結果無(wú)法解釋。

       FDA專(zhuān)家小組提出的另一個(gè)擔憂(yōu)是，開(kāi)放MRD方法可能對藥物開(kāi)發(fā)產(chǎn)生潛在的意外后果。由于過(guò)于關(guān)注MRD，藥企可能會(huì )放棄不顯示早期MRD信號的有效藥物。這也是為什么FDA更推薦采用“單一試驗”方法。

       雖然關(guān)于如何最好地使用MRD仍然存在懸而未決的問(wèn)題，但FDA也表示，進(jìn)行的薈萃分析代表了對MRD的穩健評估，支持其預后價(jià)值，提供有關(guān)MRD評估適當時(shí)機的信息，并表明MRD可能適合用作支持加速批準的中間臨床終點(diǎn)。

       不過(guò)，MRD與其他支持加速批準的臨床終點(diǎn)一樣，一切的前提是最終能夠證明長(cháng)期獲益。而隨著(zhù)監管的轉變，MRD或許也將再次迎來(lái)一個(gè)加速發(fā)展的轉折點(diǎn)。

       全球范圍內，血液瘤患者治療后需要監控MRD，早已是共識；而實(shí)體瘤MRD檢測的臨床研究，同樣熱火朝天。包括肺癌、結直腸癌、乳腺癌等實(shí)體瘤領(lǐng)域，MRD監測產(chǎn)品也都正在極速發(fā)展。

       可以確定的是，未來(lái)MRD檢測并不會(huì )局限在血液瘤領(lǐng)域，更會(huì )在實(shí)體瘤領(lǐng)域大展拳腳。當然，從敏感性、克隆異質(zhì)性、可及性和樣本要求等方面來(lái)看，實(shí)體瘤MRD對于技術(shù)的要求更高。

       任何時(shí)候，可靠的檢測技術(shù)獲得的MRD都是預后管理的重要指標，在此基礎上，才能更進(jìn)一步研究、揭示其與腫瘤臨床終點(diǎn)、患者長(cháng)期獲益間的關(guān)系。

       這一次，FDA專(zhuān)家的全票支持，意味著(zhù)多年MRD終獲認證，這或許是腫瘤藥物臨床終點(diǎn)變化的一個(gè)開(kāi)端。

       對于MM或其他腫瘤新藥研發(fā)來(lái)說(shuō)，未來(lái)幾年，令人興奮的挑戰或許是如何更好地利用MRD來(lái)指導臨床及治療決策。