新技術(shù)的發(fā)展，總是充滿(mǎn)令人激動(dòng)與失望的瞬間。

       細胞療法過(guò)去幾年的發(fā)展便是如此。自然殺傷（NK）細胞療法因其“通用現貨”等優(yōu)勢，被寄予厚望。

       作為先天免疫系統的一部分，NK細胞的作用是殺死病毒感染的細胞和癌變細胞。作為免疫療法，NK細胞有可能是T細胞更安全、更“友好”的替代品，早期出色的臨床數據，更是令人欣喜萬(wàn)分，也吸引了包括賽諾菲在內的大藥廠(chǎng)持續加注。

       然而，就當投入3.57億美元（約合人民幣26億元）收購Kiadis，卻遲遲見(jiàn)不到成功的可能，賽諾菲已然心生退意。

       理想的細胞療法與現實(shí)的困頓相碰撞，這注定是一個(gè)不太好啃的市場(chǎng)。賽諾菲決定關(guān)閉Kiadis，今年1月底，另一家biotech Catamaran Bio已計劃停止運營(yíng)，為其手頭的CAR-NK資產(chǎn)尋找接盤(pán)者。

       NK細胞領(lǐng)頭羊Fate的過(guò)山車(chē)般的股價(jià)走勢，2021年最高達121美元，如今只有不足6美元，更是反映出市場(chǎng)對這一技術(shù)路徑從狂熱到心灰意冷。

       正如賽諾菲發(fā)言人所說(shuō)，這一領(lǐng)域，研發(fā)成本高于其他治療領(lǐng)域，而臨床試驗成功的概率非常低，近年來(lái)，賽諾菲已做出巨大努力，但并不總是達到其預期的成功。

       需要說(shuō)明的是，任何一項新技術(shù)的發(fā)展，挫折與坎坷是常態(tài)。當下，NK細胞療法研發(fā)仍在如火如荼地開(kāi)展。根據Nature近期發(fā)表的一篇綜述，在腫瘤領(lǐng)域，目前全球進(jìn)展最快的NK細胞療法正處于II期臨床階段，另有超40個(gè)項目正在開(kāi)展I期臨床，覆蓋多發(fā)性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤等多種血液瘤，以及胃癌、肺癌、乳腺癌等實(shí)體瘤。

       國內布局NK細胞療法的公司也不在少數。其中，中盛溯源、達博生物、晨泰醫藥、英百瑞、先博生物、啟函生物等公司的產(chǎn)品均已取得CDE臨床試驗默示許可，目前多款正在開(kāi)展早期臨床。

       未來(lái)，基因治療的路還會(huì )繼續往下走，只是需要更多的技術(shù)信仰。

       / 01 /

       從支柱到“棄子”

       在以3.57億美元收購Kiadis三年半后，賽諾菲正在與它分道揚鑣。

       賽諾菲在臨床試驗注冊網(wǎng)站更新了Kiadis研究的NK細胞療法SAR445419（K-NK003）的臨床試驗狀態(tài)——終止。

       此前，SAR445419正在開(kāi)發(fā)治療復發(fā)/難治性急性骨髓性白血病，如今因Kiadis的撤資而終止。

       而Kiadis之所以撤資，是因為賽諾菲要求關(guān)閉Kiadis的遺產(chǎn)業(yè)務(wù)。賽諾菲表示，這是在仔細考慮了市場(chǎng)狀況和戰略重點(diǎn)多種因素后作出的決定。

       這也意味著(zhù)，這家成立27年的公司，即將走到盡頭。

       Kiadis與賽諾菲的淵源，還要從2019年說(shuō)起。當年，Kiadis在T細胞開(kāi)發(fā)領(lǐng)域遭遇挫折，ATIR101的臨床試驗III期研究數據無(wú)法展示其治療的優(yōu)越性，極有可能被EMA拒絕上市批準。

       自此，Kiadis調整戰略，專(zhuān)注于通過(guò)收購CytoSen Therapeutics 獲得的同種異體（現貨型）NK細胞療法。

       2020年，賽諾菲先是引進(jìn)了Kiadis臨床前多發(fā)性骨髓瘤 NK細胞療法K-NK004的權益，而后直接以3.08億歐元（約合3.57億美元）收購Kiadis，成為賽諾菲大力發(fā)展旗下細胞療法管線(xiàn)以來(lái)的大動(dòng)作之一。

       被收購時(shí)，依托K-NK細胞技術(shù)平臺，Kiadis共有5款在研產(chǎn)品，其中4款已公布具體適應癥，覆蓋血液腫瘤、實(shí)體瘤和COVID-19新冠病毒等領(lǐng)域，其中K-NK002開(kāi)發(fā)速度最快，已進(jìn)入臨床II期階段。

       當時(shí)Kiadis首席執行官Arthur Lahr表示：“Kiadis董事會(huì )一致認為，賽諾菲擁有資源和財務(wù)實(shí)力，能夠加速我們NK細胞產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，造福患者。”

       2021年4月，交易完成。賽諾菲全球腫瘤學(xué)研究負責人Valeria Fantin博士曾表示，將持續探索“NK細胞用于癌癥免疫治療的潛力，這是我們腫瘤學(xué)戰略的關(guān)鍵支柱。”

       次年9月，賽諾菲進(jìn)一步加碼，以2500萬(wàn)美元預付款以及高達 10 億美元里程碑付款，與Scribe達成合作開(kāi)發(fā)，希望用后者的專(zhuān)有CRISPR-CasX加強其現有的K-NK細胞平臺。

       由于NK細胞在腫瘤微環(huán)境中容易被誘導為可逆的耗竭狀態(tài)，特別是在實(shí)體瘤中。因此研發(fā)人員往往利用基因編輯CRISPR技術(shù)敲除CAR-NK細胞中的PD-1、TGFβ-R2等，增強NK細胞對抗腫瘤微環(huán)境的能力。

       但目前看來(lái)，基因編輯工具對NK細胞療法的幫助也是杯水車(chē)薪。

       賽諾菲發(fā)言人表示：“在這一領(lǐng)域，研發(fā)成本高于其他治療領(lǐng)域，而臨床試驗成功的概率非常低。近年來(lái)，賽諾菲已做出巨大努力，但并不總是達到我們預期的成功。”

       也正因此，在投入3.57億美元后，賽諾菲決定關(guān)閉Kiadis。

       / 02 /

       理想的細胞療法

       當然，賽諾菲并沒(méi)有徹底撤出NK細胞領(lǐng)域。

       2022年12月，賽諾菲加深了對基于抗體的NK細胞接合器的研發(fā)，擴大了與法國生物醫藥公司Innate Pharma的持續合作關(guān)系，價(jià)值超14億美元。

       去年底，賽諾菲基于簽訂的合作條款，行使了對ANKET(或基于抗體的NK細胞接合療法)平臺用于實(shí)體腫瘤的自然殺傷細胞接合器項目的許可選擇權。根據協(xié)議，Innate將獲得1500萬(wàn)歐元的期權。

       所謂NK細胞接合器，是優(yōu)化NK細胞療效的方法之一，其可以將NK細引導到腫瘤部位，通過(guò)觸發(fā)NK細胞上的激活受體來(lái)引發(fā)強烈的抗腫瘤反應，同時(shí)結合腫瘤細胞上的目標抗原。開(kāi)發(fā)策略包括三個(gè)特異性或四個(gè)特異性設計，靶向腫瘤上的多種抗原，起到類(lèi)似“橋梁”的作用，能夠有效降低制造成本且增強NK細胞的活性。

       賽諾菲的選擇不難理解。由于投入巨大且遲遲不見(jiàn)研發(fā)成果，在其戰略調整，全力推進(jìn)管線(xiàn)優(yōu)先級項目的背景下，拋棄Kiadis的決定并不難做出。而考慮到NK細胞療法的巨大的潛力，其也通過(guò)其他合作保留了“火種”。

       CAR-T療法在腫瘤領(lǐng)域取得的革命性成果，讓我們看到了免疫細胞療法治愈癌癥的巨大潛力。但由于CAR-T療法存在的易引發(fā)細胞因子風(fēng)暴、對實(shí)體瘤療效差、生產(chǎn)成本高等局限性，讓研究人員將目光轉投到了NK細胞上。

       像T細胞一樣，NK細胞可以被改造以更好地識別特定的腫瘤。此外，它們還有幾個(gè)優(yōu)點(diǎn)：NK細胞能比T細胞檢測到更多的腫瘤化學(xué)信號；與T細胞相比，NK相對不容易攻擊健康組織；其還可以異體使用，NK細胞療法也被稱(chēng)為“現貨”或“通用”細胞療法。這意味著(zhù)可以用來(lái)自健康供體的NK細胞治療患者，并降低外來(lái)細胞攻擊患者身體的風(fēng)險。

       作為免疫療法，NK細胞（天然的和工程化的）是T細胞更安全、更“友好”的替代品。無(wú)論是在血液瘤還是實(shí)體瘤領(lǐng)域，NK細胞療法也曾展現出令人欣喜的療效。

       2020年12月4，NK細胞療法明星公司Fate，公布了其iPSC-derived NK 細胞療法 FT516的一期臨床數據。數據表明，FT516 結合Rituximab（一種靶向CD20的抗體藥）在復發(fā)性B細胞淋巴瘤患者中獲得了十分樂(lè )觀(guān)的臨床數據。

       在一期治療的所有四名患者中，沒(méi)有發(fā)現與劑量相關(guān)的藥物毒性，沒(méi)有產(chǎn)生任何級別的細胞因子風(fēng)暴及神經(jīng)毒性；療效方面，三名患者產(chǎn)生應答，其中兩名患者更是達到了完全應答率。兩天后，Fate趁熱打鐵公布了FT 596，旗下另一種NK細胞療法的可觀(guān)臨床數據。這一系列臨床數據的發(fā)布，使得Fate股價(jià)在幾天內上漲了52%。

       實(shí)體瘤方面，2021年1月，CAR-NK 頭部玩家NantKwest公布PD-L1和t-haNK與ImmunityBio的IL-15聯(lián)合治療轉移性胰腺癌的數據，在11位接受治療的受試者中，前10位得到了部分緩解，最后一位患者得到了完全緩解。

       除此之外，NK細胞在EGFR突變肺癌、難治性HER2陽(yáng)性乳腺癌、胃癌以及肝癌等領(lǐng)域的早期臨床中，也展現出不錯的戰斗力。

       基于此，過(guò)去幾年，NK細胞成為癌癥細胞治療領(lǐng)域的熱門(mén)，關(guān)于NK細胞治療方案的臨床試驗數量不斷走高。尤其自2016年起，相關(guān)臨床試驗項目大幅度增加，平均每年達到47項。包括賽諾菲、默沙東、BMS、艾伯維在內的巨頭，通過(guò)各種方式參與其中。

       公開(kāi)數據顯示，2022年NK細胞療法的全球市場(chǎng)約為3.48億美元，預測以16.2%的CAGR在2028年突破10億美元。

       但這注定是一個(gè)不好啃的市場(chǎng)。

       / 03 /

       現實(shí)的困頓

       NK細胞療法曾因為其“通用現貨”的特性，被視為腫瘤細胞療法的良藥。可惜臨床I期的數據就暴露了 NK 細胞療法的各項短板——仍然無(wú)法突破實(shí)體瘤治療、快速耗竭導致腫瘤迅速復發(fā)……

       Fate的股價(jià)走勢，足以反映出市場(chǎng)對這個(gè)技術(shù)路徑從狂熱到心灰意冷。

       2023年1月，Fate宣布終止與J&J的合作，并終止FT596項目開(kāi)發(fā)，將所剩只夠三年運營(yíng)的現金集中到二代靶向CD19的CAR-NK等項目。

       在此之前，Fate股價(jià)一直跌跌不休，從最高的108億美元暴跌至最新的6億美元，不及高點(diǎn)的零頭。

       不止是Fate，包括Innate、Nkarta在內的一批昔日明星NK細胞療法公司，市值從高點(diǎn)至今均腰斬不止，如今，賽諾菲更是決定關(guān)閉Kiadis。

       任何一個(gè)醫藥技術(shù)領(lǐng)域，如果出現這種集體價(jià)值崩塌，那基本反映市場(chǎng)在未來(lái)一段時(shí)間內，對該領(lǐng)域不抱以太大的希望。那么，NK細胞療法到底遇上了什么問(wèn)題？

       賽諾菲腫瘤研究全球負責人Valeria Fantin曾表示：“提高體內持久性和改善實(shí)體瘤浸潤是兩個(gè)重點(diǎn)領(lǐng)域。”

       盡管NK細胞療法具有潛在的優(yōu)勢，但它的開(kāi)發(fā)已經(jīng)落后于T細胞療法。原因在于NK細胞本身：事實(shí)證明，在工業(yè)規模上擴增、培養和基因改造NK細胞具有挑戰性。

       現階段多數CAR-NK細胞所使用的CAR分子結構都是為CAR-T細胞設計的，雖然在NK細胞中也可以發(fā)揮作用，但仍需要改進(jìn)。不少研究者仍在對CAR分子進(jìn)行設計和優(yōu)化，使其更適合NK細胞。

       除了優(yōu)化CAR分子，如何更好地改造NK細胞也是一個(gè)問(wèn)題。

       在缺乏細胞因子支持的情況下，輸注細胞在體內缺乏耐久性是NK細胞治療的主要缺點(diǎn)之一。雖然它可能是安全的，但它可能會(huì )限制 NK細胞免疫療法的療效。

       外源性細胞因子已被證明可以增加過(guò)繼輸注NK細胞的增殖和持久性，但它們也會(huì )引起不良副作用，包括抑制性免疫亞群的生長(cháng)，例如Tregs。

       針對這一問(wèn)題，研究人員嘗試利用基因工程技術(shù)，修飾NK細胞以提升其持久性，如采用攜帶補充細胞因子信號的基因工程化策略，利用自分泌來(lái)維持細胞效力。

       而由于NK細胞占外周單核細胞的10%左右，在用于治療時(shí)需要進(jìn)行篩選和擴增，同時(shí)需要完全清除T細胞，以減少其帶來(lái)的移植物抗宿主病。目前，人外周單核細胞（PBMC）是最主要的NK細胞來(lái)源，具有較強的細胞毒性，但增殖能力較弱。NK細胞的另一個(gè)主要來(lái)源是臍帶血（UCB），通過(guò)這種方式產(chǎn)生的NK細胞表現出不成熟的表型，但細胞毒性較低。這兩種來(lái)源均難以實(shí)現標準化。

       針對這一困難，目前已有在研的iPSC誘導的NK細胞，這種方式制備的NK細胞與UCB來(lái)源相同，都以不成熟的NK細胞為主。

       另一個(gè)NK細胞制造問(wèn)題是需要供應外源性細胞因子，如白介素-15（IL-15），以擴增細胞并確保其持續存在。T細胞產(chǎn)生自己的生長(cháng)因子，它們可以克隆擴張，而NK細胞卻不能。一些開(kāi)發(fā)人員通過(guò)工程化設計NK細胞來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，但過(guò)度激活會(huì )導致鈍化。

       與此同時(shí)，NK細胞靶向療法是否能比T細胞療法更成功地治療實(shí)體瘤仍是一個(gè)懸而未決的問(wèn)題。即使在腫瘤微環(huán)境中獲得足夠的活性NK細胞，如何克服免疫抑制環(huán)境仍是細胞療法需要面對的挑戰。

       由于腫瘤微環(huán)境具有含有免疫抑制分子、低氧、缺乏葡萄糖和氨基酸、酸性等異質(zhì)特點(diǎn)，NK細胞可在該環(huán)境中被誘導為可逆的耗竭狀態(tài)，表現為功能受損、腫瘤相關(guān)免疫檢查點(diǎn)表達上調，特別是實(shí)體瘤中。

       因此，研發(fā)人員往往利用基因編輯CRISPR技術(shù)敲除CAR-NK細胞中的PD-1、TGFβ-R2等，增強NK細胞對抗腫瘤微環(huán)境的能力。但賽諾菲放棄Kiadis，說(shuō)明基因編輯技術(shù)的作用似乎也不大。

       當我們跳出個(gè)體，會(huì )發(fā)現包括NK細胞在內的細胞療法當前的困局在于，我們看似掌握了相當多在細胞層面進(jìn)行“操作”的工具，卻對于細胞本身及其在體內發(fā)揮作用的理解層面仍然匱乏，畢竟細胞的體量和復雜程度比小分子和抗體等不可同日而語(yǔ)。

       事實(shí)上，為什么NK細胞比T細胞對實(shí)體瘤更有效，至今依然沒(méi)有依據。再比如，細胞因子釋放綜合征如果發(fā)生在NK細胞治療期間，往往會(huì )溫和很多，但個(gè)中原因尚未完全理清。這似乎也注定了其坎坷的發(fā)展之路。

       當然，未來(lái)細胞療法仍將繼續向前，只是何時(shí)能夠真正突破，不得而知。

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       總結

       在目前的發(fā)展階段，相比于NK細胞潛在臨床效用探索得到的答案，基于NK細胞的療法產(chǎn)生了更多的問(wèn)題。

       體外擴增難、轉染效率低、腫瘤趨向能力、腫瘤微環(huán)境抑制等，一系列不確定性和挑戰，還有待解決。

       技術(shù)的發(fā)展經(jīng)常伴隨著(zhù)泡沫，大多數人容易高估一項新技術(shù)的短期變化，而低估它的長(cháng)期影響。NK細胞技術(shù)的發(fā)展也不例外，如賽諾菲般的大藥廠(chǎng)也未能堅持到底。

       那么，你還愿意為技術(shù)充值信仰嗎？