3個(gè)月前，海外藥企的一起常規收購案，讓恒瑞醫藥陷入了尷尬的處境。

       當時(shí)，GSK宣布收購Aiolos Bio，代價(jià)是10億美元首付款以及4億美元的監管里程碑款。

       而Aiolos Bio唯一的管線(xiàn)TSLP單抗AIO-001（SHR-1905），引進(jìn)自恒瑞醫藥。去年8月份，前者與恒瑞醫藥達成合作協(xié)議，獲得了該款藥物的海外權益，代價(jià)是：

       2500萬(wàn)美元首付款，以及研發(fā)及銷(xiāo)售里程碑款10.25億美元，此外還有實(shí)際年凈銷(xiāo)售額兩位數比例的銷(xiāo)售提成。

       這意味著(zhù)，不到半年時(shí)間，Aiolos Bio賺足了差價(jià)。當然，除了交易本身以及差價(jià)的噱頭，還有兩點(diǎn)更值得關(guān)注。

       第一，TSLP的價(jià)值正愈發(fā)被藥企正視。畢竟，Aiolos Bio被GSK收購，總交易額為14億美元，首付款就達到了10億美元。而AIO-001目前海外進(jìn)展并不快，根據ClinicalTrials.gov，Aiolos Bio僅在去年12月份登記了一項1期臨床，患者并未開(kāi)始招募。

       第二，在TSLP競逐賽中，國內藥企有能力占據一席之地。AIO-001之所以能夠被收購，是因為依從性?xún)?yōu)勢，給藥周期較FIC藥物大幅延長(cháng)。目前，除了依從性，國內藥企還圍繞機制創(chuàng )新等方面進(jìn)行著(zhù)探索。這也意味著(zhù)，未來(lái)還將有更多實(shí)力國內藥企的涌現。

       隨著(zhù)TSLP靶點(diǎn)的火爆，更多在該領(lǐng)域實(shí)力突出的藥企，也將被看見(jiàn)。

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       自免領(lǐng)域的潛力靶點(diǎn)

       在全球創(chuàng )新藥物研發(fā)的激烈競賽中，TSLP靶點(diǎn)成為眾多藥企爭奪的焦點(diǎn)。

       這并不令人意外。TSLP在人體組織中存在兩種變體：在穩定狀態(tài)下表達的主要是短型（sfTSLP），由63個(gè)氨基酸組成，與TSLP穩態(tài)功能有關(guān)。

       而長(cháng)型（lf TSLP）則由159個(gè)氨基酸組成，可通過(guò)Toll受體配體、促炎性細胞因子、特異性細胞因子環(huán)境以及單獨的TNF-α誘導上調。

       長(cháng)亞型的表達，在多種炎癥級聯(lián)反應的上游產(chǎn)生，并介導多種過(guò)敏性疾病中過(guò)度激活的免疫應答，已被證實(shí)在II型免疫反應中發(fā)揮重要作用。

       目前，TSLP被證實(shí)與多種過(guò)敏性疾病有關(guān)，包括特應性皮炎、支氣管哮喘、嗜酸性粒細胞食管炎等。

       另外，Nature Reviews等文獻數據顯示，TSLP還與慢性炎癥性疾病，如慢性阻塞性肺病和乳糜瀉，以及牛皮癬、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎等自身免疫疾病有關(guān)。

       這也意味著(zhù)，TSLP靶點(diǎn)的潛力驚人。因為，TSLP靶向藥不僅具有廣譜的特點(diǎn)，能夠有效針對多個(gè)適應癥；并且，TSLP靶向藥針對的適應癥，還具備影響廣、病程長(cháng)的特點(diǎn)，這決定了其具有極高的商業(yè)價(jià)值。

       例如，就哮喘而言，預計全球患病人數在2024年及2030年將分別達到8.01億例及8.58億例，存在大量的治療需求。

       特應性皮炎也不例外。全球特應性皮炎患者在2019年已達到6.49億例，且估計2030年將進(jìn)一步增至7.55億例。

       在這樣的背景下，TSLP靶點(diǎn)藥物的研發(fā)和市場(chǎng)前景備受期待。隨著(zhù)醫學(xué)界對TSLP作用機制的深入理解，以及新藥研發(fā)技術(shù)的不斷進(jìn)步，TSLP靶向藥物有望為廣大患者帶來(lái)新的希望。

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       重磅炸 彈誕生進(jìn)行時(shí)

       當然，在上述疾病領(lǐng)域，TSLP抗體并非破局者。

       2021年12月17日，安進(jìn)與阿斯利康宣布，FDA批準其TSLP抗體Tezepelumab上市，用于治療沒(méi)有生物標志物限制的重度哮喘。

       在TSLP抗體上市之前，重度哮喘領(lǐng)域已經(jīng)有多款生物制劑上市。最早登場(chǎng)的奧馬珠單抗，甚至在2003年便獲得FDA批準。

       不過(guò)，機制方面的優(yōu)勢，仍為T(mén)SLP抗體帶來(lái)了顯著(zhù)的競爭力。

       重度哮喘特定功能或病理生理機制的亞型，根據嗜酸粒細胞數、特異反應性、呼出氣一氧化氮 （FeNO）水平等，可分為T(mén)h2型哮喘與非Th2型哮喘。

       前者的炎性反應通路涉及免疫球蛋白E(IgE)、白介素(IL)-5、IL-4、IL-13，而后者的炎性反應通路涉及 IL-17、CXC 趨化因子受體2(CXCR2)等靶點(diǎn)。

       此前獲批的生物制劑，主要針對下游通路，因此受到表型的影響，甚至受到生物標志物的限制，導致普適性不足。

       例如，在GINA文件中，外周血嗜酸性粒細胞≥300個(gè)/μL 且使用第4、第5級藥物治療仍不能控制的重度哮喘患者，才推薦使用抗IL-5單抗、抗IL-5R單抗或抗IL-4R單抗。

       酸性粒細胞小于300類(lèi)型患者，接受生物制劑的療效較差。但問(wèn)題是，根據數據來(lái)看，50%-60%的患者基線(xiàn)嗜酸性粒細胞小于300。因此，相當部分重度哮喘患者的需求，得不到滿(mǎn)足。

       由于TSLP作用于炎癥級聯(lián)反應的早期上游，可以阻斷炎癥細胞因子的釋放，抑制下游炎癥信號的傳導，有潛力適用于廣泛的重度哮喘，不受表型（嗜酸性或過(guò)敏等）以及生物標志物的限制，相較其他靶點(diǎn)具有更大的市場(chǎng)潛力。

       首 個(gè)上市的TSLP抗體Tezepelumab，臨床研究結果就證實(shí)了這一點(diǎn)。對于成人及青少年重度哮喘患者，不論其基線(xiàn)嗜酸性粒細胞（EOS）計數如何，Tezepelumab均可顯著(zhù)降低重度哮喘患者年急性發(fā)作率(AAER)，并提高患者呼氣量。

       也正因此，其突破了治療嗜酸性哮喘的局限，是唯一一個(gè)沒(méi)有表型或生物標志物限制的生物制劑。這一優(yōu)勢，讓Tezepelumab在上市后銷(xiāo)售額快速攀升，2022年銷(xiāo)售額1.70億美元，2023年銷(xiāo)售額5.67億美元，同比增長(cháng)約4億美元。

       鑒于Tezepelumab作用靶點(diǎn)是多種炎癥途徑，其治療人群將遠大于其他已上市的生物療法，隨著(zhù)其他適應癥的拓展，銷(xiāo)售天花板也有望持續抬升。有市場(chǎng)人士預測，2026年Tezepelumab銷(xiāo)售額有望達到20億美元。

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       一場(chǎng)激烈的競逐賽

       鑒于TSLP的極高潛力，一場(chǎng)激烈的競逐賽正在全球打響。

       作為領(lǐng)跑者，Tezepelumab正在加速其他適應癥的布局，以形成先發(fā)優(yōu)勢。除了已經(jīng)上市的重度哮喘適應癥，其針對鼻竇炎及食管炎正在進(jìn)行III期臨床，還有特應性皮炎、肺阻病等多個(gè)適應癥處于II期臨床階段。

       而作為追隨者，輝瑞、賽諾菲等后來(lái)者并沒(méi)有一味follow，而是在抗體的設計方面作出了創(chuàng )新，雙抗/三抗管線(xiàn)逐漸起勢。

       例如，輝瑞的PF-07275315注射液是IL-4/IL-13/TSLP三抗，希望通過(guò)多管齊下的方式，對疾病的控制較單抗再上一個(gè)臺階。目前，PF-07275315針對特應性皮炎的適應癥，已經(jīng)處于II期臨床階段。

       賽諾菲的lunsekimig則是一款I(lǐng)L-13/TSLP雙抗。2023年美國胸科學(xué)會(huì )（ATS）年度大會(huì )上發(fā)布的Ib期臨床數據顯示：與單獨抑制IL-13或TSLP相比，lunsekimig展現出更為顯著(zhù)的療效優(yōu)勢，能有效改善患者呼出一氧化氮分數（評估氣道炎癥活動(dòng)度的重要生物標志物）。目前，lunsekimig針對哮喘的適應癥，正處于II期臨床階段。

       在這場(chǎng)競逐賽中，國內選手同樣不敢落后。包括康諾亞、正大天晴、恒瑞醫藥、科倫博泰、洛啟生物、荃信生物等藥企，均布局了單抗領(lǐng)域。

       雖然并未在機制方面作出創(chuàng )新，但基于不同的抗體序列，或許能夠表現不一樣的潛力。

       例如，從依從性來(lái)看，恒瑞醫藥的SHR-1905更勝一籌。

       目前，Tezepelumab需要1個(gè)月注射1針，而SHR-1905潛在注射周期為6個(gè)月1次。對于用藥周期較長(cháng)的慢性病來(lái)說(shuō)，注射周期延長(cháng)帶來(lái)的依從性提升是顯而易見(jiàn)的。也正因此，恒瑞醫藥SHR-1905的引進(jìn)方Aiolos Bio被GSK重金收購。

       除此之外，在多抗領(lǐng)域，國內選手也在快速跟上。3月1日，信達生物便披露其抗IL- 4Rα/TSLP雙抗IBI3002，臨床I期研究在澳大利亞完成首例受試者給藥。

       這些進(jìn)展表明，國內藥企在全球TSLP靶點(diǎn)藥物研發(fā)的競爭中，逐漸嶄露頭角。

       未來(lái)，隨著(zhù)更多創(chuàng )新藥物的上市，我們有理由相信，TSLP靶點(diǎn)將成為治療多種炎癥性和自身免疫性疾病的關(guān)鍵，為全球患者帶來(lái)更有效、更安全的治療選擇。

       而這場(chǎng)競逐賽的最終贏(yíng)家，將是那些能夠提供真正突破性治療方案的藥企，同時(shí)也將是那些能夠從治療中獲得實(shí)質(zhì)性改善的患者。