諾華于本周四（4月11日）與Arvinas建立獨家戰(zhàn)略合作伙伴關系，推進前列腺癌的口服蛋白降解劑（PROteolysis TArgeting Chimera，PROTAC）。諾華公司將支付給Arvinas1.5億美元的預付款，并承諾在開發(fā)、監(jiān)管和商業(yè)里程碑上支付超過10億美元的費用，外加分級特許權使用費。
Arvinas新聞稿（April 11, 2024）
圖片來源：Arvinas官網
根據上述協(xié)議，諾華公司將負責ARV-766的全球臨床開發(fā)和商業(yè)化。該交易還包括銷售Arvinas在mCRPC中的臨床前AR-V7項目（針對全長AR及其剪接變體AR-V7的下一代蛋白質降解劑）。諾華將擁有AR-V7項目的所有研究、開發(fā)、制造和商業(yè)化權利。
“我們相信諾華的專業(yè)知識和規(guī)模將擴大ARV-766的開發(fā)，并使其成為前列腺癌患者的一流和最 佳治療方法，”Arvinas首席執(zhí)行官John Houston在一份聲明中表示，并補充說，該合作伙伴關系還“驗證”生物技術的技術平臺用于發(fā)現和開發(fā)蛋白質降解劑。
Arvinas新聞稿（April 11, 2024）
圖片來源：Arvinas官網
關于ARV-766
雄激素受體（Androgen Receptor, AR）是前列腺癌的一個關鍵靶點，但腫瘤對標準治療的AR抑制劑產生耐藥性，而ARV-766是Arvinas第二代AR靶向的PROTAC降降劑（Arvinas公司開發(fā)的第一代口服的AR降解劑是ARV-110，ARV-766相比而言具有更廣泛的基因型覆蓋率以及更好的立體化學穩(wěn)定性）。
在一項Arvinas的公開數據中顯示，ARV-766在高雄激素濃度下表現出強大的腫瘤生長抑制作用。
ARV-766對腫瘤生長抑制數據
而且，ARV-766已經證明了出色的改善療效效果。
ARV-766對mCRPC患者的治療潛力
ARV-766 PROTAC®AR降解劑臨床試驗狀態(tài)
關于PROTAC
PROTAC是一種雙功能小分子化合物，它由靶蛋白的配體和E3泛素連接酶的特異性配體的兩個末端組成，通過合適的連接子形成復合物。PROTAC 通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng) （UPS） 降解靶蛋白。
泛素-蛋白酶體系統(tǒng)
Arvinas的蛋白水解靶向嵌合體降解劑具有包括：
1）消除（而不是抑制）致病蛋白質；
2）破壞目標蛋白質的支架功能；
3）結合并降解傳統(tǒng)的“不可藥物”蛋白質；
4）口服遞送并實現廣泛的組織分布，包括跨越血腦屏障在內的多重作用。
Arvinas公開報告
關于Arvinas
Arvinas是第一家開發(fā)治療模式的靶向蛋白質降解公司，由耶魯大學的Craig M. Crews教授（PROTAC概念提出者）創(chuàng)辦的全球第一個實現將此技術的藥物上市的公司，公司總部位于美國的康涅狄格紐黑文。
Arvinas歷程
2019年，首批PROTAC分子（ARV-110和ARV-471）進入臨床試驗，2020 年，這些試驗首次為針對兩個公認的癌癥靶點（雌激素受體（ER）和雄激素受體（AR））的模式提供了臨床概念驗證。
Arvinas目前主要研究腫瘤與神經退行性相關的疾病，以下為其管線分布。
Arvinas管線分布
小分子抑制劑能夠特異性結合20%人類蛋白質組中的致病蛋白（如蛋白激酶和離子通道），而大部分蛋白則被認為不具有成藥可能。近20年來PROTAC技術發(fā)展迅速，填補小分子抑制劑治療的空白。隨著PROTAC技術的不斷成熟，必將會吸引更多公司和資本來逐鹿。
序幕已開，藍海將至。
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