文壇巨匠巴金、拳王穆罕默德·阿里、數學(xué)家陳景潤、藝術(shù)家薩爾瓦多·達利，如果讓大家找出這四位各自領(lǐng)域的大家彼此之間有什么共同點(diǎn)，估計您一時(shí)半會(huì )也想不出來(lái)。
答案就是——他們都身患被人們稱(chēng)為“沉默殺手”的帕金森病。
1984年，年僅42歲的阿里被診斷出患有帕金森病。1983年，51歲的著(zhù)名數學(xué)家陳景潤被診斷患帕金森病。其實(shí)除了上述幾位外，一代偉人鄧小平終也因在患帕金森病晚期，并發(fā)肺部感染，呼吸循環(huán)功能衰竭，搶救無(wú)效而離開(kāi)人世。
4月11日是第28個(gè)世界帕金森病日，歐洲帕金森病聯(lián)合會(huì )從1997年開(kāi)始，將每年的4月11日確定為“世界帕金森病日”，這一天是帕金森病的發(fā)現者——英國內科醫生詹姆斯·帕金森博士（James Parkinson）的生日。
本文將從臨床癥狀、治療手段、新藥靶點(diǎn)等方面介紹帕金森病，給讀者一個(gè)深入了解的機會(huì )，提高對該疾病的認識，實(shí)際上它并非只有“手抖”這么簡(jiǎn)單……
01
帕金森病
帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)功能障礙疾病，也是全球第二大常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病。
根據世界衛生組織的數據，全球范圍內PD患病人數達600多萬(wàn)，其中大部分是65歲以上的中老年人群，且男性發(fā)病率略高于女性，60歲以上人群患病率為1%，85歲以上人群患病率達4%~5%，衰老正逐漸成為PD發(fā)生最主要的危險因素[1]。絕大多數PD是散發(fā)性的，僅有5%~10%的屬于家族遺傳。
研究發(fā)現，某些基因突變，如α-synuclein，富含亮氨酸重復序列激酶2（LRRK2），DJ-1，PTEN誘導的激酶1（PINK1），Parkin等可能是導致PD發(fā)生的直接因素。
同時(shí)患有風(fēng)濕病病史，創(chuàng )傷性腦損傷史，錳等工業(yè)重金屬污染，攝入鐵過(guò)多，神經(jīng)毒素，飲食結構不合理、肥胖等因素，也都在一定程度上促進(jìn)了PD的發(fā)生發(fā)展。
隨著(zhù)老齡化社會(huì )的不斷加劇，世界衛生組織專(zhuān)家預測，2030年全球將有900-1000萬(wàn)帕金森病患者，我國帕金森病患者將達到500萬(wàn)，幾乎占到全球PD患病人數的一半。
02
臨床癥狀
PD的臨床癥狀包括運動(dòng)癥狀和非運動(dòng)癥狀，運動(dòng)癥狀是PD最 先被描述的經(jīng)典表現，也是PD臨床診斷標準的核心，患者的運動(dòng)神經(jīng)功能受損，從而影響到肢體運動(dòng)功能。
表1.帕金森病臨床癥狀
03
臨床治療
藥物治療：雖然僅是針對性的癥狀控制，尚不能控制疾病發(fā)展，但藥物治療目前仍是PD治療中的重點(diǎn)。常用的藥物包括擬多巴胺類(lèi)藥和抗膽堿藥。前者包括復方左旋多巴、多巴胺受體激動(dòng)劑（DAs）、兒茶酚-O位-甲基轉移酶抑制劑（COMTI）、單胺氧化酶B型抑制劑（MAOBI）等，它們一方面可以體內補充多巴胺的含量，另一方面可以減少多巴胺的降解，從而維持多巴胺的正常水平；后者包括苯海索、東莨菪堿等，通過(guò)拮抗相對過(guò)高的膽堿能神經(jīng)功能起作用。復方左旋多巴目前被認為是補充外源性多巴胺、控制PD病情最 佳的治療藥物，但長(cháng)期服用左旋多巴類(lèi)藥物療效會(huì )逐漸降低，出現中樞性和周?chē)圆涣挤磻？鼓憠A類(lèi)藥物治療強直、震顫效果較好，對運動(dòng)遲緩的治療效果較差，常作為輔助治療藥物，且不良反應較多[1][2]。
外科治療：腦深部電刺激療法（DBS）因其相對無(wú)創(chuàng )、安全性高和可調控性的優(yōu)點(diǎn)而作為臨床手術(shù)治療PD的優(yōu)先選擇。丘腦底核和蒼白球常作為治療刺激靶點(diǎn)。DBS用于治療多巴胺依賴(lài)性運動(dòng)癥狀非常有益，與藥物治療相比，DBS對一些晚期PD患者的運動(dòng)癥狀和波動(dòng)方面有顯著(zhù)改善作用，但對除震顫外的多巴胺抵抗癥狀反應較差。DBS也存在一些弊端，除了手術(shù)并發(fā)癥，DBS可能會(huì )導致認知和神經(jīng)精神方面的不良反應及語(yǔ)言功能障礙。
干細胞治療：干細胞存在于胚胎和成人細胞中，是人體的非特化細胞，具有分化為不同種類(lèi)的細胞和自我更新的能力，主要有兩個(gè)來(lái)源：從胚泡的內細胞團中分離出的胚胎干細胞（ESCs），以及各種組織中的成體干細胞，如神經(jīng)干細胞（NSCs）、間充質(zhì)干細胞（MSCs）或通過(guò)重編程從成人體細胞獲得的誘導多功能干細胞（i PSCs）和來(lái)自化學(xué)激活的人類(lèi)孤雌生殖干細胞（h PSCs)。這些干細胞都有被用來(lái)治療PD，通過(guò)誘導可衍生成多巴胺能神經(jīng)元，補充損傷部位的多巴胺，支配紋狀體神經(jīng)元，恢復運動(dòng)功能并改善非運動(dòng)癥狀[3]。
04
新藥靶點(diǎn)
2004年，Paisan-Ruiz等人研究發(fā)現，LRRK2基因突變對神經(jīng)元有毒性作用，LRRK2過(guò)度激活會(huì )導致溶酶體失調，進(jìn)而導致α-synuclein的積累和神經(jīng)元的破壞，與PD高度相關(guān)[4]。此后，關(guān)于LRRK2的研究越來(lái)越多，這一靶點(diǎn)也被冠以PD藥研中“明日之星”的稱(chēng)號。
LRRK2是一種大小為280 kDa的多區域多功能、廣泛表達的大分子蛋白，主要存在于細胞質(zhì)中，富含于早期內小體、溶酶體、突觸小泡及質(zhì)膜。因其分布廣泛，LRRK2在囊泡運輸、自噬、溶酶體和線(xiàn)粒體功能、神經(jīng)傳遞以及免疫和小膠質(zhì)細胞反應等細胞功能中發(fā)揮作用。LRRK2突變體帶來(lái)的高激酶活性與PD一系列神經(jīng)病理特征相關(guān)，包括α-synuclein異常沉積、磷酸化Tau蛋白的積累、TDP-43的聚集、多巴胺能神經(jīng)元死亡、多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)傳遞和活性受損、炎癥反應及氧化損傷等[5]。
據不完全統計，目前在研靶向LRRK2的藥物約52種，暫無(wú)產(chǎn)品獲批，涉及的類(lèi)型包括小分子抑制劑、反義寡核苷酸療法、PROTAC等，表2羅列部分已進(jìn)入臨床I期的在研新藥。
表2.臨床I期靶向LRRK2在研新藥
神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域新藥開(kāi)發(fā)成功率極低，臨床失敗率高達97.3%。雖然LRRK2靶點(diǎn)在研新藥眾多，但前景并不明朗，曾經(jīng)其中進(jìn)展最快，備受期待的DNL151目前已停止臨床試驗。
2023年6月5日，渤健宣布終止與Denali Therapeutics共同推進(jìn)DNL151的III臨床實(shí)驗。DNL151作為一種減緩PD進(jìn)展的潛在first-in-class口服療法，在早期臨床研究中取得積極結果。
隨著(zhù)社會(huì )人口老齡化加劇，PD患者數量正在逐年遞增，亟需更有效的PD創(chuàng )新藥物。近幾年，隨著(zhù)生物基礎研究和醫療水平的進(jìn)步，對PD發(fā)病機制的認識以及對癥治療已取得很大進(jìn)展，相信通過(guò)不斷地技術(shù)創(chuàng )新與新藥研發(fā)，會(huì )給PD患者帶來(lái)更多的治療選擇，也終將可以啃下這塊“硬骨頭”。
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