一直以來(lái)，自免領(lǐng)域愈發(fā)受到大小藥廠(chǎng)的關(guān)注。而在眾多細分賽道中，免疫球蛋白A腎病（IgA腎病）的熱度尤為凸顯。

       繼去年諾華斥資35億美元收購Chinook，如今，Vertex決定49億美元（人民幣355億元）收購Alpine，以擴大其在腎臟和免疫系統疾病領(lǐng)域的布局。

       曾經(jīng)，IgA腎病領(lǐng)域的發(fā)展不溫不火，但隨著(zhù)海內外biotech陸續展示出令人期待的研究成果，跨國大藥廠(chǎng)開(kāi)始蠢蠢欲動(dòng)。

       這也意味著(zhù)，主打IgA腎病藥物研發(fā)的biotech，潛力和價(jià)值正在被市場(chǎng)重新評估和認識。

       相比諾華收購Chinook，Vertex對Alpine的估值更為慷慨，較Alpine前收盤(pán)價(jià)溢價(jià)約67%。這不僅體現了其對Alpine未來(lái)價(jià)值的高度認可，也有可能成為未來(lái)同類(lèi)藥企和藥物估值的一個(gè)重要參考。

       在充滿(mǎn)希望與挑戰的創(chuàng )新藥研發(fā)領(lǐng)域，每一次投資和并購都可能成為推動(dòng)科學(xué)前進(jìn)的一股新風(fēng)，為患者帶來(lái)福音，為行業(yè)注入活力。

       眼下，IgA腎病賽道的大風(fēng)已起，期待新的變革與突破早日到來(lái)。

       / 01 /

       值得押注的IgA腎病賽道

       免疫球蛋白A（IgA）腎病是全球最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球腎炎，最早于1968年在法國報道。那時(shí)，人們認為這是一個(gè)良性病，不會(huì )有腎功能損害。

       但后來(lái)的一些研究發(fā)現，并不是所有IgA腎病都是良性狀態(tài)。

       一項回顧性研究顯示，每隔10年會(huì )有20%的IgA腎病患者進(jìn)展為尿毒癥；跟蹤20年以上，尿毒癥比例會(huì )達到甚至超過(guò)50%，對患者的生活有相當大的影響。

       國內一項關(guān)于IgAN患者預后的報告同樣發(fā)現，雖然正在接受治療，但超過(guò)1/3的患者發(fā)病20年后進(jìn)展至終末期腎臟病，近一半的患者在30年內發(fā)展為終末期腎臟病，高達20%-40%的IgA患者，在診斷后10-20年內發(fā)生腎功能衰竭，也是引起我國青年人腎衰竭的常見(jiàn)病因。

       從流行病數據來(lái)看，IgA腎病具有顯著(zhù)的人種差異。在美國，IgA腎病屬于罕見(jiàn)病，美國僅有13-15萬(wàn)名患者；亞洲國家發(fā)病率明顯高于歐洲、美洲及非洲等國家，而在亞洲國家中，中國和日本的發(fā)病率又是最高的。

       根據最新數據，在中國，2022年IgA腎病的新確診人數在10萬(wàn)左右，存量患者的規模超過(guò)100萬(wàn)人。如果算上未明確診斷IgA腎病的患者，這一數字可能會(huì )超過(guò)400萬(wàn)。

       而按照弗若斯特沙利文報告，到2030年，全球IgA腎病患者可達1016.52萬(wàn)人。

       盡管患者群體規模龐大，但多年來(lái)，針對該疾病公認的首選治療為強化降壓治療。直到2021年，SGLT2抑制劑治療才首次寫(xiě)入中國IgA腎病臨床指南。

       以達格列凈為代表的列凈類(lèi)降糖藥成為20年來(lái)，照進(jìn)這一疾病領(lǐng)域的第一道微光。除此之外，對于癥狀較為嚴重的患者，加用糖皮質(zhì)激素可以說(shuō)是目前最普遍的治療手段。不過(guò)，該類(lèi)藥物難以避免地會(huì )帶來(lái)諸多副作用，以及出現耐藥情況，患者整體預后改善非常有限。

       總體來(lái)說(shuō)，IgA腎病患者對于安全便捷的新療法，有著(zhù)極為急切的治療需求。

       大規模的患者群體、有待新療法面世的臨床需求，IgA腎病自然成了大藥企的掘金之地。

       / 02 /

       被寄予厚望的B細胞因子

       與大多數自身免疫性疾病類(lèi)似，IgA腎病的發(fā)病機制并不單一，至今也未完全清楚。

       關(guān)于 IgAN 的發(fā)病機制，目前比較公認的是的“四重打擊”學(xué)說(shuō) ：

       第一重打擊為遺傳或環(huán)境因素導致Gd-IgA1(半乳糖缺陷型IgA1)產(chǎn)生，這種異常的抗體其實(shí)對機體而言也是一種抗原物質(zhì)；

       第一重打擊后，針對Gd-IgA1 的特異性抗體的產(chǎn)生(大多為IgG，少數為IgA1)，而隨著(zhù)含Gd-IgA1的致病性免疫復合物的不斷形成 （第三重打擊），免疫復合物最終沉積膜區，誘發(fā)免疫反應，引起腎小球損傷，也就是第四重打擊。

       可以看到，沒(méi)有免疫異常就沒(méi)有IgA腎病。基于相關(guān)發(fā)病機制，眼下全球多個(gè)針對IgA腎病的在研新藥正蓄勢待發(fā)，以期填補現有治療手段的匱乏。

       全球范圍內，關(guān)于IgA腎病的新藥研發(fā)方向可分為四大類(lèi)：糖質(zhì)激素類(lèi)、靶向血管內皮素系統類(lèi)、靶向B細胞免疫通路類(lèi)和靶向補體系統類(lèi)，涉及了較多的信號通路以及相關(guān)靶點(diǎn)。

       其中，諾華、Vertex通過(guò)并購，不約而同地布局了B細胞及其因子。

       去年6月，諾華在自有產(chǎn)品Iptacopan（LNP-023）的II期臨床已取得積極結果并接近完成III期臨床的情況下，仍以35億美元的價(jià)格收購手握兩款I(lǐng)gA腎病候選產(chǎn)品的Chinook。

       Chinook核心管線(xiàn)之一Atrasentan，是一種強效高選擇性?xún)绕に谹（ETA）受體拮抗劑，可選擇性阻斷ETA受體；另一核心管線(xiàn)是BION-1301，則是APRIL（一種增殖誘導配體）抗體，可阻斷APRIL與其受體結合，降低Gd-IgA1循環(huán)水平來(lái)治療IgA腎病。

       今年4月10日，Vertex則宣布計劃以49億美元收購Alpine，后者核心管線(xiàn)Povetacicept，是BAFF（B細胞因子）和APRIL的雙重抑制劑。

       BAFF和APRIL是維持B細胞水平和體液免疫的關(guān)鍵因子，參與了多種自身介導的免疫疾病，如IgA腎病和系統性紅斑狼瘡。BAFF可以維持細胞水平，而APRIL可以調節B細胞的功能。

       在IgA腎病患者中，BAFF和APRIL水平較高，且與Gd-IgA1水平和疾病嚴重程度呈正相關(guān)。與健康人群相比，IgA腎病患者體內APRIL可刺激淋巴細胞，并生成更多的Gd-IgA1。

       一項納入了44例IgA腎病患者、22例非IgA腎病的腎病患者、23例健康人群的研究表明，與健康人群和非IgA腎病的腎病患者相比，IgA腎病患者的BAFF和APRIL水平較高，同時(shí)循環(huán)中的B細胞水平也較高。

       總之，這些研究證實(shí)，BAFF、APRIL參與了IgA腎病的發(fā)生。通過(guò)抑制BAFF和APRIL可以阻斷它們與相應受體結合，并阻止下游信號通路的后續激活，從而減少對腎臟的損害。

       這也在臨床中得到了證實(shí)。2022年阿塞西普在IgA腎病中進(jìn)行的II期臨床研究（JANUS研究）取得了陽(yáng)性結果。阿塞西普是首 個(gè)針對BAFF和APRIL的抑制劑，原本想用于治療紅斑狼瘡，但臨床失敗，而后其在IgA腎病患者臨床試驗達到主要終點(diǎn)，高劑量組的蛋白尿與基線(xiàn)相比平均減少33%，與安慰劑相比具有統計學(xué)意義。但這一結果并未達到市場(chǎng)預期。

       2023年，泰它西普在IgA腎病中的II期臨床研究取得了陽(yáng)性結果。泰它西普是針對BAFF和APRIL的第一個(gè)國內原研抑制劑。之前曾在紅斑狼瘡治療的臨床研究中取得成功，獲批上市，現如今在IgA腎病中的表現同樣喜人，用藥24周后，患者尿蛋白水平較基線(xiàn)下降了49%。

       被Vertex看中的Alpine，也是一號種子選手。最新臨床數據顯示，在用藥36周時(shí)，患者尿蛋白水平較基線(xiàn)降低64.1%，100%患者血尿消退，Gd-IgA1 顯著(zhù)減少，且安全性良好。

       Povetacicept進(jìn)展最快的適應癥為IgA腎病，今年下半年將啟動(dòng)三期關(guān)鍵臨床，后續探索的適應癥還有系統性紅斑狼瘡、膜性腎病、血球減少癥。

       去年11月2日，Alpine發(fā)布一期陽(yáng)性數據后，Alpine股價(jià)應聲暴漲39.92，自11月至Vertex宣布溢價(jià)收購前，其股價(jià)漲幅達280%。

       此次收購事件宣布后，Alpine股價(jià)大漲20.82%，盤(pán)后再次暴漲36.1%。

       無(wú)論是諾華的入局，還是Vertex的溢價(jià)收購，均證實(shí)了腎科尤其是IgA腎病賽道的巨大潛力。

       / 03 /

       戰局愈演愈烈

       目前，補體抑制劑也是IgA腎病領(lǐng)域的研發(fā)熱點(diǎn)。

       所謂補體，是補足免疫系統對病原體及異常細胞殺傷能力的一套系統。這套系統可根據不同的級聯(lián)活化途徑，分為三類(lèi)，分別為補體經(jīng)典途徑、補體替代途徑和補體凝集素途徑。正常情況下，補體是參與破壞或清除病原微生物及異常細胞的重要機制，但過(guò)度激活也會(huì )作用于機體自身導致政策器官及組織的損傷。

       既往研究表明，在IgA腎病患者體內，補體系統攻擊腎臟是源于補體替代途徑和補體凝集素途徑激活。目前，在研的IgA腎病適應癥相關(guān)補體抑制劑包括因子B抑制劑（Iptacopan）、抗MASP-2單抗（Narsoplimab）、靶向C5蛋白RNAi療法（Cemdisiram）、抗C5單克隆抗體（依庫珠單抗）等。

       其中，進(jìn)展最快的是諾華的Iptacopan，通過(guò)抑制B因子阻斷旁路途徑放大循環(huán)，減少蛋白尿，III期臨床已達到主要終點(diǎn)，用藥24周患者蛋白尿水平較安慰劑組減少40%。

       當然，鑒于IgA腎病病理機制的復雜性，這一領(lǐng)域也充斥著(zhù)負面 消息。去年10月16日，另一倍受關(guān)注的補體抑制劑便宣布臨床失敗。

       根據Omeros的新聞稿，對III期試驗進(jìn)行中期分析表明，與安慰劑相比，在主要終點(diǎn)上，Narsoplimab并未取得統計學(xué)意義上的顯著(zhù)改善。

       Omeros決定終止這一產(chǎn)品在IgA腎病適應癥的開(kāi)發(fā)。隨后，其股價(jià)暴跌超過(guò)30%。

       不過(guò)，Omeros并沒(méi)有放棄征戰IgA腎病，反而決定繼續推進(jìn)補體靶向藥物治療IgA腎病的研究。隨著(zhù)此次受挫，原本用于IgA腎病商業(yè)化和繼續推進(jìn)相關(guān)臨床試驗的資金，將被轉用于Omeros的其他后期項目，包括IgA腎病旁路途徑抑制劑OMS906正在進(jìn)行的II期和即將進(jìn)行的III期項目。

       回到國內來(lái)說(shuō)，當前已有不少藥企入局IgA腎病賽道。

       其中，云頂新耀的布地奈德口服緩釋制劑Nefecon（耐賦康）已經(jīng)殺出重圍。該藥是全球首 個(gè) IgA腎病靶向治療藥物，已在美國、歐盟和國內獲批上市。

       全球III期臨床數據顯示，給藥9月時(shí)，服用Nefecon患者蛋白尿水平與基線(xiàn)相比減少34%; 給藥12月時(shí)，患者蛋白尿水平與基線(xiàn)相比減少52%。基于國內患者群體規模及耐賦康的先發(fā)優(yōu)勢，后續商業(yè)化表現或許可以期待。

       更多的入局者則在探索激素以外的治療方案。

       除了上文提及的榮昌生物在研的泰它西普，康諾亞的CM338是國內首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的MASP-2單抗，根據公司披露，CM338活性是Narsoplimab的10-50倍，并對腎組織C3、C4、IgA沉積有良好的抑制作用。恒瑞醫藥、創(chuàng )勝集團、麥濟生物等藥企的同類(lèi)靶點(diǎn)產(chǎn)品，也已處于臨床在研階段。

       對于藥企來(lái)說(shuō)，這場(chǎng)以滿(mǎn)足臨床需求出發(fā)點(diǎn)的探索仍將繼續。而隨著(zhù)越來(lái)越多新靶點(diǎn)、新技術(shù)的探索，IgA腎病缺乏有效治療手段的局面，有望得到顯著(zhù)轉變。

       當然，這也意味著(zhù)IgA腎病戰局愈演愈烈，入局者不僅需要盡快在臨床試驗中取得成功，而且數據也要有競爭力。誰(shuí)將最終成為王 者，就看各家的臨床研究數據以及商業(yè)化能力。