對于大部分慢性病，例如，大家耳熟能詳的“三高”，都擁有諸多治療手段。然而，目前的治療手段往往需要頻繁給藥，這對患者的依從性提出了較高要求。

       然而，隨著(zhù)新技術(shù)的不斷涌現，以小核酸藥物為代表的長(cháng)效治療方案被視為慢病領(lǐng)域新的突破口。2021年，諾華旗下靶向PCSK9蛋白的小干擾RNA藥物Inclisiran獲FDA批準，用于治療動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD），每年只需要兩次皮下給藥。3期臨床數據顯示，皮下注射Inclisiran 300mg（首日，90天，270天及450天），在510天隨訪(fǎng)時(shí)，可以降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平達50%。

       Inclisiran的獲批證明了小核酸藥物在慢病領(lǐng)域的潛力。目前，還有多款小核酸藥物正在被開(kāi)發(fā)用于高血脂、高血壓、高血糖等慢病的治療，一場(chǎng)全新的慢病治療藥物研發(fā)競賽已開(kāi)啟。

       Inclisiran或安慰劑在540日試驗期間降低LDL-C的療效圖片

       資料來(lái)源：參考資料【3】

       01

       降脂藥：APOC-3、LP(a)、ANGPTL3長(cháng)效靶點(diǎn)進(jìn)展積極

       目前用于心血管疾病治療的藥物主要有他汀類(lèi)藥物以及PCSK9（前蛋白轉化酶枯草溶菌素9型）單抗，用于降低低密度脂蛋白水平。新的研究發(fā)現加上生物技術(shù)的發(fā)展，為血脂管理提供了新的途徑，新興降脂治療靶點(diǎn)不斷涌現，包括載脂蛋白C、脂蛋白（a）、血管生成素樣蛋白（ANGPTL）等新療法已進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段，并取得了積極的治療效果。

       長(cháng)效降脂藥在研藥物情況（列舉）

       圖片資料來(lái)源：藥渡數據，作者整理

       載脂蛋白C（Apolipoprotein C，APOC）包括4種亞型，其中，APOC3主要在肝細胞中表達，APOC3可通過(guò)抑制脂蛋白脂肪酶（Lipoprotein Lipase，LPL）活性來(lái)增加血漿中甘油三酯水平；同時(shí)，通過(guò)干擾低密度脂蛋白受體對富含甘油三酯的脂蛋白（Triglyceride-rich Lipoproteins，TRLs）及其殘余物的清除來(lái)增加甘油三酯和膽固醇水平。因此，APOC3成為降脂領(lǐng)域的新興靶點(diǎn)。

       Olezarsen是Ionis Pharmaceuticals公司旗下的一款反義寡核苷酸療法，用于治療家族性高乳糜微粒血癥綜合征（FCS），FCS的特征是甘油三酯水平極度升高，Olezarsen通過(guò)靶向肝臟APOC3的mRNA，抑制APOC3產(chǎn)生，從而降低甘油三酯水平。

       Olezarsen的III期臨床試驗結果顯示，與安慰劑組相比，高劑量組（80mg 每月一次）在6個(gè)月時(shí)甘油三酯水平下降73.7%（P＜0.0001），12個(gè)月時(shí)甘油三酯水平仍持續下降。

       Ionis Pharmaceuticals公司計劃在2024年向美國FDA提交新藥申請，Olezarsen將有望成為首 個(gè)FDA批準的FCS治療藥物。

       Olezarsen III期臨床試驗數據結果

       圖片資料來(lái)源：Ionis Pharmaceuticals官網(wǎng)

       Plozasiran（ARO-APOC3）是Arrowhead公司旗下一款靶向APOC3的小干擾RNA藥物，用于治療高甘油三酯血癥。II期臨床數據顯示，Plozasiran在降低APOC3和甘油三酯方面的療效非常顯著(zhù)。

       Plozasiran降低APOC3和甘油三酯水平

       圖片資料來(lái)源：JP Morgan Healthcare Conference,2024

       長(cháng)期以來(lái)，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）被視為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病血脂干預的首要靶點(diǎn)，但越來(lái)越多的試驗數據和真實(shí)世界研究表明，即使LDL-C控制在最 佳范圍內，心血管事件的風(fēng)險仍舊存在。

       因此，近年來(lái)心血管藥物研發(fā)的思路不再局限于膽固醇的生物合成過(guò)程和LDL-C本身，其中脂蛋白[LP(a)]在A(yíng)SCVD中的作用被逐漸重視。LP(a)是一種在肝臟中產(chǎn)生的致動(dòng)脈粥樣硬化的脂蛋白，由脂質(zhì)核心、載脂蛋白（a）[Apo(a)]和ApoB100構成的一種低密度脂蛋白樣顆粒，通過(guò)改變纖維蛋白網(wǎng)絡(luò )的結構，使其滲透性更低，導致形成的血栓更難溶解，此外，還可能促進(jìn)斑塊的發(fā)展。目前，禮來(lái)、安進(jìn)均有靶向LP(a)的小干擾RNA藥物處于臨床階段。

       禮來(lái)的Lepodisiran（LY3819469）在進(jìn)入肝細胞后，能夠與肝細胞中的RNA誘導沉默復合體（RNA-induced silencing complex，RISC）結合形成活性反義鏈，特異性地降解目標mRNA，并抑制載脂蛋白Apo(a)的表達，從而減少LP(a)的合成。

       Lepodisiran的首 個(gè)人體研究結果顯示，高劑量（608mg）治療組，LP(a)水平始終保持在標準下限以下并持續到隨訪(fǎng)第337天，且相較于基線(xiàn)，下降了94%。

       Lepodisiran治療效果

       圖片資料來(lái)源：AHA2023，“心關(guān)注”公眾號

       根據Clinicaltrials.gov網(wǎng)站信息，禮來(lái)于2024年3月注冊了Lepodisiran的三期臨床試驗。該三期臨床計劃入組12500例LP(a)升高的動(dòng)脈粥樣硬化或者心血管事件風(fēng)險的患者，預計2029年3月完成。

       禮來(lái)Lepodisiran III期臨床試驗信息

       圖片資料來(lái)源：Clinicaltrials.gov

       另一款抑制LP(a)的siRNA藥物則是安進(jìn)旗下的Olpasiran。在2023年歐洲心臟病學(xué)會(huì )年會(huì )（ESC 2023）中，公布了OCEAN(a)-DOSE擴展研究結果：在停藥近一年后，LP(a)水平隨時(shí)間推移呈現升高趨勢，但每12周使用225 mg Olpasiran的患者，其LP(a)水平仍較基線(xiàn)下降約40%-50%，這表明Olpasiran在降低LP(a)水平方面的長(cháng)期有效性。

       Olpasiran降低LP(a)水平的長(cháng)效性

       圖片資料來(lái)源：ESC 2023，“心關(guān)注”公眾號

       血管生成素樣蛋白（ANGPTL3）是肝臟分泌的血清脂質(zhì)和脂蛋白代謝的關(guān)鍵調節因子，與脂肪代謝紊亂、冠心病與動(dòng)脈粥樣硬化等疾病有關(guān)。

       Zodasiran（ARO-ANG3）是Arrowhead公司開(kāi)發(fā)的一款靶向ANGPTL3的siRNA藥物，用于混合性血脂異常患者的治療。

       2023年，Arrowhead公司公布了Zodasiran的II期臨床數據，該藥物在降低患者的甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等相關(guān)指標有顯著(zhù)治療效果。

       Zodasiran降低ANGPTL3和甘油三酯水平

       圖片資料來(lái)源：JP Morgan Healthcare Conference,2024

       Zodasiran降低LDL-C和殘余膽固醇水平

       圖片資料來(lái)源：JP Morgan Healthcare Conference,2024

       02

       降壓藥物：Zilebesiran顯現長(cháng)效降壓治療潛力

       除了降脂領(lǐng)域，長(cháng)效小核酸藥物在高血壓領(lǐng)域也取得了突破性進(jìn)展。

       2024年3月，Alnylam Pharmaceuticals公司與羅氏合作研發(fā)的用于治療高血壓的RNAi療法Zilebesiran在名為KARDIA-2的II期臨床試驗中達到試驗主要終點(diǎn)。

       腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）是一條激素通路，能夠在機體大量失血或血壓下降時(shí)調節體內長(cháng)期血壓與液體平衡。當前，有多種降壓藥靶向RAAS通路，但需要每日口服，實(shí)現療效對患者的依從性要求高。

       Zilebesiran是一種靶向血管緊張素原（AGT）的在研小核酸藥物。AGT是位于RAAS通路最上游，AGT在調節血壓中發(fā)揮作用，抑制AGT可起到抗高血壓作用。

       Zilebesiran通過(guò)抑制肝臟中AGT合成，減少AGT并最終導致血管緊張素減少。在此前KARDIA-1的研究結果顯示，單次皮下注射Zilebesiran在第3個(gè)月時(shí)平均收縮壓的下降仍具有臨床意義，且可以持續到第6個(gè)月。這意味著(zhù)，試驗數據支撐Zilebesiran一季度一次或半年一次給藥仍可以維持血壓的持續降低。

       Zilebesiran長(cháng)效降壓

       圖片資料來(lái)源：Alnylam Pharmaceuticals公司官網(wǎng)

       03

       降糖藥：關(guān)注GLP-1R激動(dòng)劑的長(cháng)效優(yōu)化

       近年來(lái)，GLP-1R作為降糖減肥的明星靶點(diǎn)，備受關(guān)注并取得了顯著(zhù)的發(fā)展。然而，GLP-1R激動(dòng)劑的長(cháng)效優(yōu)化仍是亟待攻克的技術(shù)難點(diǎn)。目前，GLP-1藥物已升級到每周一次給藥，但是，對于長(cháng)期用藥場(chǎng)景，每周一次的給藥頻率仍對患者的依從性提出了較高的要求。因此，長(cháng)效優(yōu)化或是企業(yè)在當下激烈的GLP-1藥物市場(chǎng)競爭中實(shí)現差異化破局的重要方向。

       安進(jìn)、康寧杰瑞等多家國內外企業(yè)正在研發(fā)超長(cháng)效的GLP-1RA藥物，有望達到每月一針。

       每月一針長(cháng)效降糖藥物研發(fā)進(jìn)度（列舉）

       圖片資料來(lái)源：藥渡數據，作者整理

       目前，以上市的小核酸藥物適應癥以罕見(jiàn)病為主，Inclisiran的成功上市為慢性代謝疾病領(lǐng)域帶來(lái)新的治療曙光，高血脂，高血壓，高血糖這三大慢病市場(chǎng)蘊藏著(zhù)巨大的市場(chǎng)機遇。小核酸藥物憑借其高效性和長(cháng)效性?xún)?yōu)勢，或將在未來(lái)顛覆當前的慢病治療模式。