2024年4月5日-10日，第115屆美國癌癥研究協(xié)會(huì )（AACR）年會(huì )在美國圣地亞哥舉行，作為全球癌癥新藥研發(fā)的風(fēng)向標，AACR年會(huì )匯集了眾多腫瘤領(lǐng)域的前沿研究成果。

       中國藥企憑借自身研發(fā)實(shí)力成為了此次大會(huì )的重要參與者，在細分領(lǐng)域ADC新藥中，中國藥企幾乎占到ADC報告的半數以上。據AACR官方網(wǎng)站公布的會(huì )議日程，將有58條國產(chǎn)ADC在研管線(xiàn)亮相，其中有大量新靶點(diǎn)ADC以及近期備受矚目的雙抗ADC。

       從企業(yè)報告數量來(lái)看，多禧生物、百奧賽圖和恒瑞醫藥包攬前三。從靶點(diǎn)數量來(lái)看，EGFR、TROP2和HER2位列前三。

       圖：中國企業(yè)ADC管線(xiàn)報告數量

       數據來(lái)源：根據華創(chuàng )證券、AACR官網(wǎng)整理

       值得關(guān)注的是，本次AACR會(huì )議上，國內企業(yè)披露雙抗ADC的意愿更加強烈；據不完全統計，約有5家國內企業(yè)披露10款雙抗ADC產(chǎn)品，涵蓋靶點(diǎn)包括TROP2、EGFR、HER3、cMet、PTK-7、B7-H3、MUC1、5T4等。

       表：2024 AACR 國內企業(yè)部分ADC報告管線(xiàn)

       數據來(lái)源：根據華創(chuàng )證券、各企業(yè)官網(wǎng)整理

       科倫博泰：TROP2 ADC賽道潛力股

       在此次AACR大會(huì )上，科倫博泰公布了核心產(chǎn)品TROP2 ADC蘆康沙妥珠單抗( SKB264/MK-2870 )兩項研究結果。其中一項為SKB264用于既往接受過(guò)治療的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者的2期研究的最新療效和安全性結果，另一項為用于治療既往接受過(guò)治療的晚期胃癌或胃食管交界部(GEJ)癌癥患者的2期研究的初步療效和安全性結果。

       SKB264是由科倫博泰ADC研發(fā)平臺—OptiDC研發(fā)的具有代表性的靶向TROP2的創(chuàng )新ADC，由具有高親和力和靶向性的人源化抗TROP2單抗，通過(guò)穩定性經(jīng)過(guò)優(yōu)化的CL2A連接子與自研毒素小分子T030（拓撲異構酶Ⅰ抑制劑）結合而成，藥物抗體比（DAR）平均高達7.4。

       2022年5月，科倫博泰授予默沙東在大中華區以外的所有地區開(kāi)發(fā)、制造及商業(yè)化SKB264 （MK-2870）的獨家權利。2024年2月，該項合作觸發(fā)相關(guān)臨床里程碑付款，總金額為7500萬(wàn)美元。

       Trop2靶點(diǎn)的過(guò)表達在腫瘤生長(cháng)過(guò)程中起著(zhù)關(guān)鍵作用，其高表達被發(fā)現與更具侵襲性的疾病和預后不良相關(guān)。這些特點(diǎn)使得Trop2成為抗癌藥物開(kāi)發(fā)的潛力靶點(diǎn)之一。

       已公布的前期研究數據表明，SKB264 治療晚期三陰性乳腺癌、晚期 HR+HER2- 乳腺癌和TKI 治療失敗的 EGFR 突變的 NSCLC，在 ADC 藥物中具有“Best-in-Class”潛質(zhì)；在胃癌晚期陽(yáng)性動(dòng)物模型中已展現出較好的安全性以及有效性。

       綜合來(lái)看，SKB264在多種腫瘤適應癥中具有廣泛應用的潛力。SKB264單藥用于2線(xiàn)及以上局部晚期或轉移性TNBC患者的新藥上市申請正在受理，有望成為第一個(gè)獲批上市的國產(chǎn)TROP2 ADC藥物。

       此外，默沙東方面也有兩篇SKB264摘要內容公布，分別是針對既往治療失敗的EGFR突變或其他基因突變的非小細胞肺癌、和SKB264聯(lián)合Keytruda一線(xiàn)治療PD-L1高表達非小細胞肺癌的三期臨床試驗方案設計。

       信達生物：?jiǎn)慰闺p抗ADC兩手抓

       信達生物此次在大會(huì )上公布了旗下一系列腫瘤管線(xiàn)的多項最新臨床前數據，其中包括IBI3001和IBI343兩款ADC項目，并入選重磅研究（Late-Breaking Research）。

       IBI3001是一款潛在全球首 創(chuàng ) 針對B7-H3和EGFR的雙特異性ADC，采用經(jīng)臨床驗證的SYNtecanE?定點(diǎn)偶聯(lián)平臺。

       IBI3001具有多重抗腫瘤的機制：（1）增強的EGFR信號阻斷；（2）EGFR與B7-H3介導的藥物內吞與細胞殺傷；（3）強效的ADC旁觀(guān)效應。經(jīng)過(guò)優(yōu)化的B7-H3臂不但加強了EGFR信號阻斷的效果，同時(shí)也降低了EGFR靶點(diǎn)的毒性。

       IBI3001在多個(gè)實(shí)體瘤的體內外模型中都顯示強效的腫瘤殺傷效果，且有高耐受性，治療窗口高達40倍。

       IBI343是一款具有全球首 創(chuàng ) 潛力的靶向Claudin 18.2的ADC分子，基于Synaffix的GlycoConnect?實(shí)現了對細胞毒素Exatecan的糖基定點(diǎn)偶聯(lián)。

       IBI343在多種不同表達量的腫瘤細胞系上展現了良好的Claudin 18.2特異性的體外殺傷活性，并在多種人源腫瘤異種移植小鼠模型上展現了良好的腫瘤抑制活性。基于糖基的定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)顯著(zhù)增強了整個(gè)ADC的穩定性。IBI343在恒河猴的GLP毒理實(shí)驗中展現了良好的安全性，并在高至30 mg/kg的劑量下耐受性良好。

       目前，Claudin18.2 ADC 主要開(kāi)發(fā)的適應癥為二三線(xiàn)胃癌，現有療法療效有限。中國有2款進(jìn)入注冊三期，除IBI343外，還有康諾亞/阿斯利康合作開(kāi)發(fā)的CMG901。

       2024年2月，信達生物在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站注冊了IBI343治療Claudin18.2陽(yáng)性、HER2陰性胃癌的三期臨床試驗，是全球首 款進(jìn)入三期臨床階段的Claudin18.2 ADC新藥。

       2024年3月7日，阿斯利康在藥品臨床試驗登記與信息公示平臺網(wǎng)站上注冊了CMG901二線(xiàn)或二線(xiàn)以上治療晚期或轉移性胃癌的三期臨床試驗。

       映恩生物：充分發(fā)揮平臺優(yōu)勢

       此次大會(huì )，映恩生物公布了基于其自主研發(fā)的抗腫瘤ADC平臺DITAC開(kāi)發(fā)的DB-1310、DB-1311創(chuàng )新項目的研究成果。

       DB-1310是一款靶向HER3的ADC產(chǎn)品。其在臨床前研究中表現出優(yōu)異的腫瘤抑制效果和安全性。并且在與EGFR小分子抑制劑聯(lián)合使用中表現出優(yōu)秀的協(xié)同抑制腫瘤效果。作為新一代的ADC分子，其將有可能成為廣大癌癥患者的新治療選擇。

       DB-1310目前處于一項在晚期/轉移性實(shí)體瘤受試者中評估安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性的I/IIa期、多中心、開(kāi)放性、非隨機首次人體研究階段。

       DB-1311是映恩生物靶向B7H3的第三代ADC產(chǎn)品，也是基于DITAC平臺開(kāi)發(fā)，在多種腫瘤模型中顯示出強大的抗腫瘤活性，并且在臨床前安全評估中展現出良好的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)特征。

       DB-1311在未來(lái)臨床應用中具有潛在的廣闊治療窗口。映恩生物目前正在開(kāi)展一項評估DB-1311在晚期/轉移性實(shí)體瘤受試者中的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和初步抗腫瘤活性的I/IIa期、多中心、開(kāi)放性、首次人體研究。

       百奧賽圖：雙抗ADC數量王 者

       百奧賽圖基于共用輕鏈全人抗體小鼠RenLite的雙抗ADC平臺和“千鼠萬(wàn)抗”計劃，產(chǎn)生了針對眾多靶點(diǎn)的、豐富且適合用于雙抗ADC藥物開(kāi)發(fā)需求的抗體分子庫，以規模化開(kāi)發(fā)雙抗ADC藥物分子。

       作為此次大會(huì )展出最多數量雙抗ADC的企業(yè)，百奧賽圖披露BCG033（靶向PTK7/TROP2）、BCG022（靶向HER3/MET）、BCG017（靶向PTK7/EGFR）、BCG019（靶向EGFR/HER3）、BCG016（靶向5T4/Muc1）等5款藥物的最新研究數據。

       臨床前數據表明，BCG033在TNBC CDX和BC PDX模型中均顯示出強大的抗腫瘤活性；有望治療PTK7/TROP2共表達的多種實(shí)體瘤。

       BCG022是針對HER3以及MET的雙抗ADC藥物，目前正在使用多種PDX模型對其藥物療效進(jìn)行篩選驗證。BCG022可以結合多種HER3/MET共表達的癌細胞系，包括NSCLC、胃癌、肝癌、結直腸癌和胰腺癌；在PDX模型中，與基準和親本ADC相比，BCG022在體內表現出更強的抗腫瘤活性。

       相較于傳統ADC，全球布局雙抗ADC的企業(yè)并不多，國外有Zymeworks、Sutro Biopharma、Merck KGaA和再生元等；國內除百奧賽圖外，康寧杰瑞、百利藥業(yè)等也有涉獵。

       與百奧賽圖布局雙抗ADC的路線(xiàn)不同，康寧杰瑞采取了雙表位技術(shù)路線(xiàn)。康寧杰瑞利用糖定點(diǎn)偶聯(lián)平臺自主研發(fā)了靶向HER2雙表位的新型ADC，即JSKN003，其劑量遞增期（Ia）研究數據也將在此次大會(huì )上公布。

       JSKN003結合腫瘤細胞表面的HER2，通過(guò)HER2介導的細胞內吞釋放拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。臨床前研究顯示，JSKN003較同類(lèi)藥物具有更好的血清穩定性、更強的旁觀(guān)者殺傷效應和同等的腫瘤殺傷活性，有效地擴大了治療窗。目前JSKN003正在澳大利亞和中國開(kāi)展多項臨床研究，針對HER2低表達乳腺癌適應癥已在國內進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。

       目前沒(méi)有上市的雙抗ADC，整體來(lái)看，進(jìn)度最快的為Zymeworks 公司的Zanidatamab（ZW25），目前處于臨床III期階段。

       小 結

       ADC賽道引擎轟鳴，全球藥企爭相入局，已形成內卷定局。結合了雙抗和ADC優(yōu)勢的雙抗ADC，或許是ADC未來(lái)重要的破局方向之一。