春暖花開(kāi)的季節，也是各家年報密集披露的時(shí)期，有人歡喜有人愁。

       其中，有這樣一家Biotech企業(yè)，收入同比增加1347.2%，年內虧損大幅減少96.8%，盈利在望。

       這就是樂(lè )普生物。作為一家“小而美”的ADC Biotech，樂(lè )普生物如何突出重圍？

       01

       “小而精”研發(fā)路線(xiàn)

       不同于某些Biotech追求“大而全”（囊括各種藥物類(lèi)型、堆砌管線(xiàn)），樂(lè )普生物主要走“小而精”研發(fā)路線(xiàn)，即聚焦于具有差異化競爭優(yōu)勢的ADC藥物研發(fā)。

       眾所周知，當前ADC藥物主要扎堆熱門(mén)靶點(diǎn)HER2，后來(lái)者想在激烈的市場(chǎng)競爭中占得一席之地，難度非常大。而選擇布局差異化靶點(diǎn)，或避開(kāi)熱門(mén)癌種，是明智的策略。

       基于此，樂(lè )普生物布局了具備差異化優(yōu)勢的ADC管線(xiàn)，包括MRG003（EGFR靶向ADC）、MRG002（HER2靶向ADC）、MRG004A（TF靶向ADC）、MRG001（CD20靶向ADC）、CMG901（CLDNI8.2靶向ADC），其中有些ADC具備BIC或FIC潛力。

       樂(lè )普生物研發(fā)管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：樂(lè )普生物2023年財報

       例如，MRG003是國內首 創(chuàng )的EGFR ADC，適應癥主要針對二線(xiàn)及以上NPC（鼻咽癌）、HNSCC（頭頸部鱗狀細胞癌），目前均已開(kāi)展III期試驗，進(jìn)度處于全球前三、國內第一，今年還有望申報鼻咽癌適應癥上市。

       鼻咽癌雖不是大癌種，卻存在巨大的臨床未滿(mǎn)足需求，單藥化療或PD-1/PD-L1抑制劑二線(xiàn)及以上治療復發(fā)轉移性鼻咽癌的ORR僅20%-30%，療效有限。

       相較之下，MRG003在鼻咽癌IIa期研究中展現了亮眼數據：針對經(jīng)PD-1/PD-L1及含鉑化療治療的NPC患者，ORR為47.4%。2.0mg/kg劑量組的ORR為39.2%，mPFS為7.3個(gè)月；2.3mg/kg劑量組的ORR為55.2%。基于良好的數據，FDA授予MRG003治療鼻咽癌的孤兒藥認定、快速通道資格。

       臨近商業(yè)化的ADC藥物，還有靶向HER2的MRG002。

       目前，MRG002正在中國進(jìn)行HER2高表達乳腺癌肝轉移II期關(guān)鍵臨床試驗，并已觀(guān)察到良好數據，正在做報產(chǎn)準備。同時(shí)，正在開(kāi)展針對HER2陽(yáng)性乳腺癌、尿路上皮癌患者的III期臨床試驗。

       樂(lè )普生物的“小而精”研發(fā)路線(xiàn)，不僅反映在適應癥的選擇，還體現在PD-1+ADC聯(lián)合療法的研發(fā)上。

       據華創(chuàng )證券研報披露，現有的IO療法中，近一半方案可能從IO+化療升級為IO+ADC，相關(guān)適應癥市場(chǎng)有望實(shí)現100-200%擴容。如今，IO+ADC聯(lián)合療法已是兵家必爭之地。

       圖片來(lái)源：華創(chuàng )證券研報

       目前，樂(lè )普生物“普特利單抗+MRG003”已在鼻咽癌及頭頸部鱗狀細胞癌II期試驗中觀(guān)察到良好的數據，“普特利單抗+MRG002”正在進(jìn)行治療HER2表達實(shí)體瘤患者的II期試驗，并在尿路上皮癌患者中觀(guān)察到良好的初步數據。

       除MRG003外，MRG004A同樣瞄準未滿(mǎn)足的臨床需求，且是國內首 個(gè)申報臨床的TF ADC，目前正在中美兩國開(kāi)展治療復發(fā)性或難治性胰腺癌的Ⅰ期臨床試驗，并已在TNBC（三陰乳腺癌）、CC（宮頸癌）中觀(guān)察到良好數據。

       由于胰腺癌起病隱匿、診斷困難，且治療手段有限、致死率高（患者總生存期僅6-9個(gè)月），被醫學(xué)界稱(chēng)為“癌中之王”。無(wú)論PD-1/PD-L1單抗還是ADC“藥王”DS-8201，都對胰腺癌束手無(wú)策。

       如果之后MRG004A能拿下胰腺癌，勢必成為“香餑餑”。

       從市場(chǎng)角度看，全球僅有一款TF ADC藥物獲批上市，來(lái)自Seagen的Tivdak，已獲批宮頸癌、卵巢癌適應癥，再鼎醫藥擁有中國權益。

       02

       減少虧損的秘密

       隨著(zhù)國內創(chuàng )新藥行業(yè)遭遇資本“寒冬”，Biotech們使出渾身解數優(yōu)化現金流管理。

       樂(lè )普生物也不例外，通過(guò)綜合性收入在2023年度實(shí)現虧損大幅收窄，主要得益于商業(yè)化收入大幅增加及公司投資活動(dòng)確認的其他利得增加。

       其中，PD-1單抗普特利單抗實(shí)現銷(xiāo)售收入1.01億元，同比大幅增加551%，與康諾亞合作研發(fā)的CLDNI8.2 ADC藥物CMG901獲得BD及技術(shù)服務(wù)收入1.24億元，通過(guò)出售皓陽(yáng)生物15%股權獲得收益1.04億元，持有的武漢濱會(huì )因股權攤簿錄得收益1.16億元。

       樂(lè )普生物2023年業(yè)績(jì)表現

       圖片來(lái)源：樂(lè )普生物2023年財報

       此外，樂(lè )普生物還積極采取降本增效措施，提升整體盈利能力。其中，2023年研發(fā)開(kāi)支較2022年5.24億元減少12.6%，行政開(kāi)支較2022年1.39億元減少0.34億元。

       面對創(chuàng )新藥資本寒冬，Biotech不僅要“節流”，更要“開(kāi)源”。

       通過(guò)持續進(jìn)行研發(fā)活動(dòng)，樂(lè )普生物已將多款核心管線(xiàn)推至后期研發(fā)階段，同時(shí)提前布局ADC聯(lián)合PD-1適應癥市場(chǎng)，實(shí)現PD-1銷(xiāo)售收入穩步增長(cháng)，并積極推進(jìn)海外BD、受托提供CDMO服務(wù)。

       這一時(shí)期通常需要大量的資金投入來(lái)支持臨床試驗、生產(chǎn)準備和市場(chǎng)推廣等活動(dòng)。截至2023年，樂(lè )普生物現金及現金等價(jià)物為4.26億元，較2022年6.69億元減少了2.43億元。

       不過(guò)，在海外BD方面，樂(lè )普生物有著(zhù)明確的戰略規劃，已儲備多款BD資源。這也是未來(lái)幾年能否實(shí)現扭虧為盈的重要看點(diǎn)。

       03

       如何沖擊盈利？

       在虧損顯著(zhù)減少后，實(shí)現盈利成為樂(lè )普生物接下來(lái)的目標。這也是所有Biotech的目標。

       2023年度，有不少Biotech實(shí)現扭虧為盈，包括和鉑醫藥、康方生物、和黃醫藥、復宏漢霖。業(yè)績(jì)扭虧的原因，都與對外授權交易有關(guān)。

       實(shí)際上，通過(guò)對外授權獲得現金流、做起CXO（醫藥外包服務(wù)）生意，正是樂(lè )普生物實(shí)現扭虧為盈的戰略要點(diǎn)。

       2023年，樂(lè )普生物將與康諾亞合作研發(fā)的潛在首 創(chuàng )Claudin 18.2 ADC藥物CMG901的全球權益授予跨國制藥巨頭阿斯利康。目前，樂(lè )普生物和康諾亞已獲得6300萬(wàn)美元的預付款，未來(lái)還將獲得高達11億美元的潛在里程碑付款及高達低雙位數的分層特許權使用費。

       另外，樂(lè )普生物還受托提供CDMO服務(wù)。去年11月，樂(lè )普生物與樂(lè )普醫療有條件訂立GLP-1等相關(guān)產(chǎn)品CDMO服務(wù)框架協(xié)議，將向樂(lè )普醫療及/或其附屬公司提供的CDMO服務(wù)涵蓋CMC技術(shù)服務(wù)。

       正如樂(lè )普生物在公告中所言，之所以訂立CDMO服務(wù)框架協(xié)議，是考慮到“在適當的機會(huì )出現時(shí)通過(guò)提供CDMO服務(wù)更有效利用富余產(chǎn)能，可為公司整體產(chǎn)生補充現金流量”。

       除CMG901外，樂(lè )普生物MRG003、MRG004A都存在BD的機會(huì )。

       MRG003是進(jìn)度處全球前三的EGFR ADC，正在沖刺商業(yè)化，上市后有望享受到市場(chǎng)獨占的紅利，而且在鼻咽癌、頭頸部鱗狀細胞癌研究中已觀(guān)察到令人鼓舞的數據。

       事實(shí)上，基于大藥潛質(zhì)，EGFR靶向藥物已成為巨頭必爭之地，例如EGFR-TKIs類(lèi)藥物“王 者”奧希替尼2023年銷(xiāo)售額近58億美元、強生EGFR/c-Met雙抗埃萬(wàn)妥單抗劍指50億美元、百利天恒EGFR/HER3雙抗ADC藥物BL-B01D1達成最高84億美元授權交易。

       MRG004A同樣具備大藥潛質(zhì)，全球首 款且目前唯一獲批的TF ADC產(chǎn)品Tivdak，已驗證TF靶點(diǎn)的成藥性，機構預測其銷(xiāo)售峰值有望超過(guò)12億美元。相較Tivdak，MRG004A已初步顯示出一定優(yōu)勢，包括半衰期更長(cháng)、有效性可能更好，毒性可能更低，安全性較好。

       為了實(shí)現盈利，樂(lè )普生物不僅破拆BD的磚墻，還前瞻性布局了溶瘤病毒管線(xiàn)。

       CG0070便是樂(lè )普生物從CG Oncology公司引進(jìn)的潛在FIC溶瘤病毒療法，后者已推至臨床Ⅲ期階段，并已展現出比現有獲批療法更優(yōu)的療效數據和安全性。目前，樂(lè )普生物正在中國開(kāi)展CG0070的I期臨床試驗，后續有望開(kāi)展橋接試驗，快速實(shí)現上市。

       更值一提的是，CG0070聯(lián)合PD-1單抗“全球藥王”K藥已初步顯示出較單藥更優(yōu)異的數據。樂(lè )普生物也開(kāi)展了自身核心產(chǎn)品普特利單抗聯(lián)用CG0070治療高危BCG無(wú)反應非肌層浸潤性膀胱癌的I/II臨床。

       04

       結語(yǔ)

       作為一家“小而美”的ADC Biotech，樂(lè )普生物選擇走“小而精”的研發(fā)路線(xiàn)，管線(xiàn)布局可謂一環(huán)套一環(huán)：以PD-1單抗為基石，順勢開(kāi)展多項“PD-1單抗+ADC”、“PD-1單抗+溶瘤病毒”聯(lián)合療法臨床試驗。

       另外，為了能持續開(kāi)展研發(fā)活動(dòng)、沖擊盈利，樂(lè )普生物還通過(guò)各種渠道或途徑獲得收入，“精細調配現金流”的策略展露無(wú)疑。

       在創(chuàng )新藥投融資遇冷的當下，樂(lè )普生物的戰略規劃無(wú)疑起到很好的示范作用。但這也只是起點(diǎn)，在研管線(xiàn)能否實(shí)現商業(yè)化、何時(shí)實(shí)現盈利，還有待繼續觀(guān)察。