近日，貝達藥業(yè)1類(lèi)化藥BPI-520105片獲得CDE臨床試驗批件，適應癥為攜帶表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）突變的實(shí)體瘤。據悉，全球尚無(wú)Pan-EGFR小分子抑制劑上市，該藥有望成為全球首 個(gè)pan-EGFR抑制劑。
EGFR抑制劑戰火燃起，貝達藥業(yè)BPI-520105片引發(fā)的國內研發(fā)競賽，激戰正酣。
1700億元國內市場(chǎng)，貝達EGFR新藥能否迎來(lái)拐點(diǎn)，再創(chuàng )輝煌？
01
EGFR抑制劑王 者
BPI-520105由貝達藥業(yè)自主開(kāi)發(fā)，是一款新型強效、高選擇性的泛EGFR（Pan-EGFR）抑制劑。據貝達藥業(yè)報道，該藥物在臨床前研究中展現出了良好的體外及體內活性、藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)及安全性。
BPI-520105針對多種EGFR突變均有效，能夠有效抑制EGFR常見(jiàn)及罕見(jiàn)的單突變、攜帶T790M和/或C797S的雙突變和三突變等。值得關(guān)注的是，BPI-520105在研適應癥為實(shí)體瘤，并非單一瘤種，其在肺癌、結腸癌等適應癥的臨床研究或將同步展開(kāi)。
對于貝達來(lái)講，BPI-520105這一產(chǎn)品可以成為其已上市小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的重要補丁。目前針對EGFR這一靶點(diǎn)，貝達是國內唯一一家同時(shí)擁有第一代EGFR-TKI和第三代EGFR-TKI的企業(yè)。
2011年，貝達藥業(yè)的重磅產(chǎn)品肺癌靶向治療藥物埃克替尼上市，成為國內首 款具有完全自主知識產(chǎn)權的小分子靶向抗癌創(chuàng )新藥，在人民大會(huì )堂召開(kāi)上市發(fā)布會(huì )，成為打破進(jìn)口EGFR-TKI壟斷中國市場(chǎng)的先鋒，時(shí)任衛生部部長(cháng)的陳竺稱(chēng)其堪稱(chēng)中國新藥創(chuàng )制領(lǐng)域的“兩彈一星”，更是于2015年榮獲國家科技進(jìn)步一等獎。
甲磺酸貝福替尼是第三代的小分子口服EGFR-TKI，能夠同時(shí)結合EGFR敏感突變和T790M突變。貝福替尼被認為是埃克替尼接棒者，IRC評估的貝福替尼組和埃克替尼組mPFS分別為22.1個(gè)月和13.8個(gè)月（HR=0.49，P＜0.0001）。而B(niǎo)PI-520105由于涵蓋EGFR突變類(lèi)型的范圍較大，對于一代、三代抑制劑治療后的繼發(fā)耐藥或將發(fā)揮一定的作用。
除了BPI-520105，貝達EGFR靶點(diǎn)還有另一個(gè)重磅在研項目。BPI-361175是一個(gè)由貝達藥業(yè)自主研發(fā)的新型強效、選擇性的第四代表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)口服小分子抑制劑，擬治療攜帶EGFR C797S突變及其他EGFR相關(guān)突變的晚期非小細胞肺癌等實(shí)體瘤。
臨床前數據顯示，BPI-361175體內外生物學(xué)活性一致，能有效抑制攜帶EGFR C797S突變腫瘤細胞的增殖，并在多個(gè)攜帶EGFR相關(guān)突變的移植瘤模型上展現了良好的抗腫瘤作用。
02
1700億市場(chǎng)，
EGFR身在紅海
當前，靶向EGFR成為治療腫瘤的重要策略之一。
EGFR突變類(lèi)型眾多，主要包括外顯子19基因突變、外顯子20基因突變、外顯子21基因突變、外顯子18基因突變等。
19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858R突變被成為經(jīng)典敏感突變。除此以外，EGFR突變在腸癌中也較為常見(jiàn)。
表1 常見(jiàn)EGFR突變類(lèi)型及其敏感小分子藥物
數據來(lái)源：公開(kāi)數據整理
目前針對EGFR研發(fā)設計的靶向藥物分為兩大類(lèi)：?jiǎn)慰寺】贵w和TKI。
由于TKI主要針對EGFR胞內區酪氨酸激酶區域的結合位點(diǎn)，該位點(diǎn)在藥物作用下易發(fā)生突變。一代的吉非替尼的耐藥中位時(shí)間在1年左右，1-3代TKI耐藥的機制多為T(mén)790M/C797S。在EGFR基因突變中，C797S/G點(diǎn)突變常與T790M點(diǎn)突變同時(shí)出現，且存在順式/反式兩種不同關(guān)系。
針對敏感突變/T790M/C797S順式突變三突變的患者尚無(wú)有效的靶向藥物，BPI-520105能否填補這一空白還有待觀(guān)望。
表2 國內已上市EGFR-TKI
數據來(lái)源：《表皮生長(cháng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑研究進(jìn)展》
EGFR突變與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，面對國內1700億元的巨大市場(chǎng)，EGFR—TKI的研發(fā)處在一片紅海。
據藥智數據分析，包括已上市藥品在內，目前進(jìn)入臨床階段的EGFR-TKI多發(fā)60余種，適應癥涵蓋非小細胞肺癌、肺鱗癌、胰腺癌、結直腸癌等，已上市藥品的適應癥也在不斷拓展。
表3 在研EGFR-TKI情況（部分）
數據來(lái)源：藥智數據
03
結語(yǔ)
據統計，2015年我國EGFR-TKI市場(chǎng)中，一代TKI占據了93.2%，而到了2019年，第三代TKI市場(chǎng)份額已達到了47.3%，并且在持續上升。而目前制藥巨頭紛紛上馬四代TKI，貝達的pan-EGFR抑制劑能否延長(cháng)耐藥時(shí)間，在激烈的研發(fā)大戰中脫穎而出，值得期待。
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