MNC巨資追逐核藥創(chuàng )新，國內企業(yè)加速搶灘

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作者：Sober 來(lái)源：藥渡

2024-04-07

放射性藥物又稱(chēng)核藥，指含有放射性核素、用于醫學(xué)診斷和治療的一類(lèi)特殊制劑，根據放射性藥物臨床用途，可以分為診斷類(lèi)放射性藥物和治療類(lèi)放射性藥物。隨著(zhù)時(shí)代以及技術(shù)的發(fā)展，放射性核素偶聯(lián)藥物（Radionuclide Drug Conjugates，RDC）的在腫瘤治療領(lǐng)域展現了充滿(mǎn)前景的治療潛力，成為核藥的研發(fā)熱點(diǎn)。

PART.

核藥市場(chǎng)

前景廣闊

RDC是由靶向配體如靶向特異性抗原的抗體、抗體片段、小分子，多肽，與放射性核素通過(guò)連接子偶聯(lián)而成的一類(lèi)創(chuàng )新性藥物。利用抗體、抗體片段、小分子或多肽介導特異性靶向作用，將放射性核素遞送至靶標位置，從而將放射性同位素產(chǎn)生的放射線(xiàn)集中作用于腫瘤部位，破壞癌細胞DNA的單鏈或雙鏈，使細胞停止生長(cháng)，從而消滅癌細胞。在高效精準治療的同時(shí)降低對其他組織造成的損傷。通過(guò)使用不同的核素，可以發(fā)揮診斷或治療作用。對于腫瘤晚期患者，尤其是存在多處轉移的患者，RDC藥物提供了新的治療選擇。

近年來(lái)放射性藥物正在朝著(zhù)診療一體化的方向進(jìn)展，即診斷性放射性藥物分子影像能夠顯示病灶，病灶也能夠靶向攝取標記的治療性放射性藥物，通過(guò)核素內照射治療已發(fā)現的病灶，實(shí)現個(gè)體化診斷與治療。

中信建投表示，全球核藥市場(chǎng)將迎來(lái)高速成長(cháng)，根據《財富洞察》，預計全球核藥市場(chǎng)將由2023年的84億美金提升至2030年的294億美金，年復合增長(cháng)率達到20%，而在2019-2023年的市場(chǎng)年復合增長(cháng)率僅為11%。整體核藥市場(chǎng)的高速成長(cháng)將帶來(lái)機會(huì )。

PART.

MNC重金收購，

市場(chǎng)融資近十億美元

2024年3月19日，阿斯利康宣布與Fusion Pharmaceuticals達成最終協(xié)議，將以每股21美元的價(jià)格收購Fusion所有流通股，該價(jià)格較3月18日收盤(pán)價(jià)10.64美元溢價(jià)了97%，交易結束時(shí)阿斯利康還將支付每股3美元的特定里程碑金額，預計總交易金額約24億美元。

這次收購使得阿斯利康獲得包括處于臨床階段、基于同位素錒（actinium）、靶向前列腺特異性膜抗原（PSMA）的放射偶聯(lián)藥物，以及其他放射偶聯(lián)藥物管線(xiàn)與Fusion的研發(fā)與生產(chǎn)設施。其中包括Fusion最先進(jìn)的項目FPI-2265，這是一種潛在的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者的新療法，目前正處于II期試驗中。

此次收購只是核藥賽道火爆發(fā)展的一個(gè)縮影，在2023年12月16日，百時(shí)美施貴寶和RayzeBio共同宣布，雙方已達成最終合并協(xié)議，百時(shí)美施貴寶將以每股62.50美元的現金收購RayzeBio，總股本價(jià)值約為41億美元，扣除估計獲得的RayzeBio賬上的5億美元現金后約36億美元。

此外，去年10月，禮來(lái)宣布與核藥公司POINT Biopharma達成協(xié)議，以每股12.50美元、溢價(jià)68%的價(jià)格收購后者。通過(guò)此次交易，禮來(lái)獲得多款RDC和POINT的下一代放射性配體療法技術(shù)平臺和相應的核藥供應鏈。

而諾華作為最早布局RDC企業(yè)之一，早在2017和2018年以60億美元收購Advanced Accelerator Applications (AAA)及Endocyte，獲得獲得Lutathera及Pluvicto兩款重磅RDC管線(xiàn)。Pluvicto用于治療前列腺特異性膜抗原(PSMA)陽(yáng)性轉移去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，已于2022年3月23日獲FDA批準上市，2023年銷(xiāo)售額已達到9.8億美元，同比增長(cháng)261%，正是這亮眼的市場(chǎng)表現才吸引了更多MNC的加入。

放射性藥物的投融資熱潮持續上升，2023年一級市場(chǎng)融資事件數量已占據全創(chuàng )新藥賽道的2.2％，而近五年（2019-2023）核藥賽道同創(chuàng )新藥全賽道的占比年均增長(cháng)率達26.9％。2023年以來(lái)，全球放射性藥物一級市場(chǎng)融資事件總額達到9.8億美元，較2022年增長(cháng)42.9％，其中早期至A輪融資輪次所占比重較大。放射性藥物領(lǐng)域并購金額往往較大，通過(guò)并購一方面可以補充同時(shí)豐富產(chǎn)品線(xiàn)，另一方面也可以重新對研發(fā)、生產(chǎn)與銷(xiāo)售的業(yè)務(wù)鏈進(jìn)行組合。

放射性藥物領(lǐng)域大規模并購事件

圖1.放射性藥物領(lǐng)域大規模并購事件（圖片來(lái)源：沙利文咨詢(xún)）

PART.

不受“資本寒冬”影響

的創(chuàng )新核藥企業(yè)

Fusion

被阿斯利康收購的Fusion Pharmaceuticals于2014年12月成立，致力于開(kāi)發(fā)下一代放射性藥物。基于該公司TAT平臺和專(zhuān)有的Fast-ClearTM linker技術(shù)開(kāi)發(fā)了靶向α療法，能夠將放射性同位素α粒子和抗體或其他靶向分子連接起來(lái)，選擇性地將α粒子有效地遞送到腫瘤。

第一代基于β粒子的靶向放射性藥物主要通過(guò)產(chǎn)生自由基引起單鏈DNA斷裂而破壞細胞，但這可以被細胞修復，因此某些癌癥對此類(lèi)藥物耐受。與β粒子相比，α粒子對癌細胞造成更大的物理?yè)p害，包括多個(gè)雙鏈DNA斷裂，相對于單鏈DNA斷裂，細胞并無(wú)有效的修復機制，雙鏈DNA斷裂具有極高的致死性，甚至單個(gè)雙鏈斷裂也足以導致癌細胞死亡。

Fusion的領(lǐng)先項目FPI-2265是基于同位素錒-225（Ac-225）靶向PSMA的α粒子放射性藥物，目前正在進(jìn)行2期TATCIST試驗。TATCIST試驗旨在評估進(jìn)展期轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，包括未接受過(guò) PSMA 靶向放射性藥物的患者和已接受過(guò)基于同位素镥-177（Lu-177）的PSMA放射性藥物（如 PLUVICTO）的患者，第二階段的中期數據即將提交。此藥物瞄準的是PLUVICTO未滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求，如果能向前線(xiàn)拓展，將會(huì )有更大的市場(chǎng)空間。

Fusion 公司管線(xiàn)

圖2.Fusion 公司管線(xiàn)（圖片來(lái)源：公司官網(wǎng)）

RayzeBio

RayzeBio成立于2020年，總部位于美國加利福尼亞州，是一家專(zhuān)注于開(kāi)發(fā)癌癥靶向放射性藥物的生物技術(shù)公司。RayzeBio利用靶向放射性同位素（比如Ac-225）來(lái)改善癌癥患者的預后，認為放射藥物療法（RPT）是治療實(shí)體瘤最具前景的新手段之一，即同一種藥物偶聯(lián)物可以通過(guò)切換放射性同位素實(shí)現診斷成像或治療疾病的用途。

從Rayzebio的發(fā)展歷程也能看到核藥賽道的繁榮，公司2020年8月完成A輪融資4500萬(wàn)，11月完成B輪融資1.05億美元，2021年6月完成C輪融資1.08億美元，2022年9月完成D輪融資1.6億美元，2023年9月公司在逆勢在納斯達克上市，融資3億美元。核藥的研發(fā)需要大量的金錢(qián)支撐，公司在臨床III期以前已經(jīng)花掉2億美元，強悍的融資能力為公司業(yè)務(wù)發(fā)展奠定基礎。Rayzebio公司成立3年，就被41億美元收購，其成功的關(guān)鍵除了有資本對核藥賽道前景的看好，也離不開(kāi)它強大的資源整合能力，公司在放射性同位素偶聯(lián)藥物設計關(guān)鍵領(lǐng)域與眾多企業(yè)強強聯(lián)合，形成優(yōu)勢互補，極大地提升了研發(fā)效率。

目前有三個(gè)靶點(diǎn)的三個(gè)候選藥物，分別是RYZ101、RYZ801和RYZ811。RYZ101是Ac-225標記的SSTR2靶點(diǎn)核藥，用于治療Lutathera治療后進(jìn)展的神經(jīng)內分泌瘤和結外小細胞肺癌，目前分別在臨床III期和臨床I期；RYZ801和RYZ811是Ac-225和Ga-68標記的GPC3靶點(diǎn)核藥，用于肝細胞癌治療和診斷，目前在臨床前IIT階段。

RayzeBio的戰略清晰，其臨床進(jìn)展最快的藥物RYZ101是瞄準諾華的已上市藥物L(fēng)utathera，本質(zhì)上是Lutathera的me better，臨床試驗中以使用Lutathera后復發(fā)的患者為試驗對象。RYZ101作用機制與Lutathera相似，不同的是Lutathera使用的放射性元素是Lu-177，而RYZ101選擇了Ac-225。Lu-177屬于β-發(fā)射放射性同位素，而Ac-225是一種高效的α-發(fā)射放射性同位素，與Lu-177相比，Ac-225發(fā)出高能量、短程α粒子，導致癌細胞中更多的雙鏈DNA斷裂，導致細胞死亡。這種機制不太容易被細胞修復，從而減少了阻力的可能性。

RayzeBio 公司管線(xiàn)

圖3.RayzeBio 公司管線(xiàn)（圖片來(lái)源：公司官網(wǎng)）

PART.

國內核藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展

核醫學(xué)行業(yè)因其原料的特殊性，在發(fā)展過(guò)程中存在一些準入壁壘。

第一，該行業(yè)面臨著(zhù)復雜嚴格的監管體系，受到生態(tài)環(huán)境部、藥監部門(mén)和國務(wù)院核安全監管部門(mén)的共同監管，覆蓋放射性藥品、醫療器械、同位素等多個(gè)環(huán)節。

第二、放射性核素不僅僅有放射性，同時(shí)還有區別于其他藥物的特定半衰期、輻射自分解及不穩定性等特性，使得其對于物流配送有著(zhù)極高的要求。比如SPEC常用的同位素 99mTc，其同位素半衰期為6小時(shí)，此半衰期可以滿(mǎn)足檢查及安全需求，但是其運輸到醫療機構存在問(wèn)題，目前的解決方案是先制造半衰期更長(cháng)的前體然后根據需要生產(chǎn)。國外放射性藥物有獨立核藥房網(wǎng)絡(luò )，承擔放射性藥物生產(chǎn)、制備、配送服務(wù)，但是目前國內在射性藥物的生產(chǎn)運輸方面仍然面臨著(zhù)血多問(wèn)題。在放射性藥物運輸、使用場(chǎng)所潔凈度、輻射防護要求等關(guān)聯(lián)性技術(shù)標準研究和分級管理的標準化體系下，目前國內尚未形成全國性、規范化的放射性藥物分銷(xiāo)配送渠道。

第三，放射性藥物的生產(chǎn)需要大型設備和專(zhuān)業(yè)技術(shù)人員備，存在較高的技術(shù)壁壘，目前國內核醫學(xué)專(zhuān)業(yè)人員嚴重不足。全國能夠開(kāi)展核醫學(xué)診療工作的科室為1148個(gè)，擁有核素治療病房的醫院約340個(gè)，開(kāi)展核素治療工作的醫院736個(gè)，遠遠不能滿(mǎn)足患者的醫療需求。

國內的核藥房資源掌握在東誠藥業(yè)與中國同輻手中。

東誠藥業(yè)成立于1998年，2012年5月在深交所上市，現已成為一家覆蓋原料藥、制劑、核醫療、大健康四大領(lǐng)域，融藥品研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售于一體的大型制藥企業(yè)集團。公司已建成國內領(lǐng)先的放射性藥品生產(chǎn)配送網(wǎng)絡(luò )；在售產(chǎn)品已實(shí)現“篩查—診斷—治療”全覆蓋；在研的多個(gè)創(chuàng )新品種處于臨床前和臨床試驗階段；目前已初步形成穩定核素供應平臺、藥物孵化平臺、轉化服務(wù)平臺、生產(chǎn)配送平臺、診療營(yíng)銷(xiāo)平臺五大平臺，基本完成從原料供應、研發(fā)、臨床轉化、生產(chǎn)、銷(xiāo)售的核醫療全產(chǎn)業(yè)鏈布局，構建了完整的核醫療生態(tài)圈，在研管線(xiàn)中針對阿爾茨海默病的重磅產(chǎn)品診斷用核藥18F-APN-1607正在III期臨床。

中國同輻是中核集團控股子公司，于2018年7月6日在香港聯(lián)合交易所上市, 在行業(yè)已深耕40年，是國內集研發(fā)、生產(chǎn)、銷(xiāo)售、服務(wù)于一體的核技術(shù)應用龍頭企業(yè)，公司背靠中國核工業(yè)集團，全產(chǎn)業(yè)鏈布局核藥領(lǐng)域，在研管線(xiàn)涉及多個(gè)診斷用與治療用核藥。

此外，還有遠大醫藥、恒瑞醫藥、先通醫藥、智核生物等多家藥企均已布局。

東誠藥業(yè)已上市產(chǎn)品