被稱(chēng)之為ADC最慘玩家的艾伯維，終于證明了自己。
日前，艾伯維宣布，FDA已完全批準其ADC藥物Elahere，用于治療葉酸受體α（FRα）陽(yáng)性、鉑類(lèi)耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。
這也意味著(zhù)，Elahere終于上岸，艾伯維也徹底擺脫了“ADC最慘玩家”的厄運。
不管是對于FRα靶點(diǎn)，還是艾伯維而言，Elahere都足夠勵志。
對于FRα靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，這是其經(jīng)歷重重挫折，最終被藥企攻克的故事；對于艾伯維來(lái)說(shuō)，這是其在A(yíng)DC領(lǐng)域屢戰屢敗，屢敗屢戰最終成功的故事，雖然，Elahere只是艾伯維買(mǎi)來(lái)的管線(xiàn)。
ADC拯救了FRα靶點(diǎn)，Elahere拯救了艾伯維。但艾伯維的上岸，對于FRα靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，并不是終點(diǎn)。
畢竟，Elahere看起來(lái)bug并不算少，患者群體較窄、安全性問(wèn)題，激勵著(zhù)后來(lái)者入局，站在前人的肩膀上，研發(fā)出更好的產(chǎn)品。
故事未完待續。未來(lái)，FRα ADC的市場(chǎng)競爭將愈發(fā)激烈。
/ 01 /
從“臨時(shí)工”到“正式工”
艾伯維的慘痛經(jīng)歷，說(shuō)明了創(chuàng )新藥研發(fā)的不確定性極大。
對于Elahere來(lái)說(shuō)，盡管此前已經(jīng)獲得FDA的加速批準，但仍需要臨床數據來(lái)為自己正名，以完成從“臨時(shí)工”到“正式工”的轉變。畢竟，過(guò)去加速批準上市藥物又被下架的例子，屢見(jiàn)不鮮。
眼下，Elahere獲得FDA的完全批準，無(wú)疑意味著(zhù)石頭落地，不確定性消失。當然，這或許并不會(huì )讓人感到意外。Elahere的正式上市申請，是基于MIRASOL研究。
具體來(lái)看，MIRASOL臨床共納入453名受試者，14%既往有過(guò)一線(xiàn)治療，39%有過(guò)兩線(xiàn)治療，47%有三線(xiàn)治療，對照組為化療。
與對照組相比，Elahere末線(xiàn)治療卵巢癌的mOS為16.46m vs 12.75m，mPFS為5.62m vs 3.98m，ORR為42.3% vs 15.9%。
這也意味著(zhù)，Elahere以無(wú)可爭議的療效優(yōu)勢勝出。艾伯維表示，Elahere是首 個(gè)在鉑類(lèi)耐藥卵巢癌患者上顯示帶來(lái)總生存期（OS）改善的療法。
與此同時(shí)，Elahere相較于化療組的安全性也足夠好，三級及以上TRAE為42% vs 54%，因不良事件導致的停藥率為9% vs 16%。
在這一背景下，Elahere“轉正“只是時(shí)間問(wèn)題。
/ 02 /
故事未完待續
一直以來(lái)，FRα都是令藥企前赴后繼的靶點(diǎn)。原因不難理解，看上去，FRα是一個(gè)可成藥靶點(diǎn)，值得押注。
一方面，FRα在正常組織中表達較少，但在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內膜癌等多種實(shí)體瘤中過(guò)度表達，這也意味著(zhù)其或許是一個(gè)理想的成藥靶點(diǎn)。
另一方面，FRα參與了眾多癌腫的發(fā)展。根據《Oncotarget》上的一篇文獻數據，FRα在非小細胞肺癌、間皮瘤、子宮內膜癌、上皮性卵巢癌中過(guò)表達的比例分別約為14~74%、72~100%、20~50%、76~89%。
種種因素疊加在一起，使得FRα吸引了大量的藥企入局。只是，過(guò)去理想很豐滿(mǎn)，現實(shí)很骨感。從90年代發(fā)現至今，FRα經(jīng)歷重重挫折仍未成藥，單抗、小分子偶聯(lián)藥物研發(fā)紛紛折戟。
好在，ADC拯救了FRα靶點(diǎn)。如今，隨著(zhù)Immunogen的持續成功，也勢必會(huì )吸引更多藥企入局。畢竟，Immunogen的Elahere看起來(lái)bug不少。
Elahere的bug之一，是患者群體較窄，只對高度表達FRα的患者有效。而這類(lèi)患者只占據卵巢癌人群的35-40%，對于更多的FRα中低表達患者，Elahere束手無(wú)策。
Elahere的bug之二，是安全性問(wèn)題。毒性問(wèn)題是FRα藥物的隱憂(yōu)，Elahere也不例外。其中，眼毒性更是不能忽視的問(wèn)題，一名患者因視力障礙而終止治療。為了提醒人們注意這一副作用，FDA直接給Elahere打上了黑框警告。
截至目前，不僅海外藥企，眾多國內藥企也在積極布局FRα ADC，比如普方生物、百奧泰等。后來(lái)者勢必希望講好me better的故事。
/ 03 /
并不好走的路
在FRα ADC這里，me better的故事并不好講。
在這條看似完 美的捷徑背后，依然充滿(mǎn)研發(fā)“陷阱”。對此，美國藥企Sutro想必深有感觸。
過(guò)去，Sutro一度認為，自己研發(fā)的FRα ADC藥物STRO-002，將會(huì )是一款me btter產(chǎn)品。
Sutro宣稱(chēng)，STRO-002的優(yōu)勢在于能夠無(wú)論FRα表達水平如何都能有效，但實(shí)際卻并非如此。
去年1月9日，Sutro公布的STRO-002最新臨床數據顯示，41名卵巢癌患者中，在FRα中高表達（ TPS > 25%）的患者中，客觀(guān)緩解率達到38%，略高于Elahere的32%。
但在中位持續緩解時(shí)間上，STRO-002為5.5個(gè)月，略低于Elahere的6.9個(gè)月。即便只看高表達（TPS>75%）患者，STRO-002的客觀(guān)緩解率也只有40%，優(yōu)勢并不明顯。
在安全性方面，STRO-002雖沒(méi)有出現眼毒性，但也有著(zhù)屬于自己的困擾。STRO-002與 70%的嚴重中性粒細胞減少癥相關(guān)。
在5.2mg/kg劑量組中，更是有一位患者因中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱而死亡。要知道中性粒細胞減少一直是惡性腫瘤治療過(guò)程中較為棘手的并發(fā)癥，這一副作用勢必也會(huì )限制STRO-002的想象空間。從安全性上，也很難說(shuō)STRO-002優(yōu)于Elahere。
綜合來(lái)看，STRO-002更像是一個(gè)Elahere的me too藥物，而非me better藥物。STRO-002預期走低，Sutro也因此股價(jià)持續下跌。
說(shuō)白了，藥物的研發(fā)就像開(kāi)盲盒，理論和實(shí)際之間差了十萬(wàn)八千里。不到臨床數據出爐那一刻，一款藥物究竟是不是me better，誰(shuí)也不好說(shuō)。
對于FRα靶點(diǎn)來(lái)說(shuō)，困難并不會(huì )因為艾伯維的徹底上岸而降低。相反，正因為前者的成功，反而給后來(lái)者帶來(lái)更大挑戰。
或許，FRα ADC賽道將逐漸起風(fēng)，但對于所以藥企來(lái)說(shuō)，這絕 對不會(huì )是一次輕松的征程。
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