近日，日本Sosei Group Corporation宣布，已從葛蘭素（GSK）手中重新獲得HTL0027477（原GSK4381406）的全部所有權，至此GSK正式退出炎癥性腸病（IBD）賽道。
其實(shí)，GSK并不是第一個(gè)退出IBD的MNC，或許也不會(huì )是最后一個(gè)。
去年6月，阿斯利康也同樣宣布停止brazikumab治療IBD的臨床開(kāi)發(fā)項目。根據公開(kāi)信息，葛蘭素和阿斯利康放棄IBD管線(xiàn)的原因如出一轍，即與開(kāi)發(fā)進(jìn)度和市場(chǎng)競爭格局有關(guān)。
那么IBD賽道到底有何種力量，竟讓葛蘭素和阿斯利康接連放棄？
四大制劑
全球IBD市場(chǎng)75%份額
IBD主要包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）。其發(fā)病機制可能與遺傳、免疫功能障礙、腸道菌群紊亂和腸黏膜屏障被破壞等因素有關(guān)，但具體病因和發(fā)病機制尚未完全闡明，這也導致其至今尚無(wú)能夠治愈的藥物出現。
現階段IBD的治療手段上，主要分為藥物治療和手術(shù)治療兩種。前者為臨床上常用的干預方式，即通過(guò)藥物緩解癥狀，延緩患者的疾病進(jìn)展，降低患者住院、手術(shù)、癌變、死亡等風(fēng)險，藥物包括氨基水楊酸、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、免疫抑制劑、生物制劑、小分子抑制劑這幾大類(lèi)，但效果并不能滿(mǎn)足臨床需求。
1998年，靶向TNF-α的英夫利西單抗在美國被批準用于治療難治性CD患者，自此，生物制劑治療IBD開(kāi)始走進(jìn)大眾視野，之后又繼續有了阿達木單抗獲FDA批準用于治療UC/CD適應癥后，IBD才正式進(jìn)入了“生物制劑”時(shí)代。
與傳統藥物治療相比，生物制劑在誘導和維持IBD臨床緩解，促進(jìn)黏膜愈合方面療效具有優(yōu)勢，英夫利西單抗和阿達木單抗之后，臨床針對IBD生物制劑的研發(fā)也逐漸火熱，不斷有新的TNF?α單抗、不同靶點(diǎn)的生物制劑和小分子藥物被批準用于CD/UC的治療，延續至今，已有13種治療IBD的生物制劑和小分子藥物在全球范圍內獲批上市。
已獲批IBD適應癥的藥物
數據來(lái)源：公開(kāi)數據整理
如今，生物制劑及小分子藥物早已超越傳統藥物成為主流，上市的藥物中，英夫利西單抗、阿達木單抗、烏司奴單抗和維得利珠單抗這四種產(chǎn)品占全球IBD市場(chǎng)份額的75%。
最新數據，當前全球IBD市場(chǎng)規模已增加至180億美元，2023年英夫利昔單抗全年銷(xiāo)售額18.39億美元，阿達木單抗銷(xiāo)售144.05億美元，烏司奴單抗銷(xiāo)售105.58億美元。
另外，小分子抑制劑特別是JAK抑制劑以藥效好、起效快，近兩年也開(kāi)始崛起，以烏帕替尼為代表的第二代JAK抑制劑2019年在美國獲批用于治療IBD，2022年在中國上市，2023年僅上半年全球銷(xiāo)售額已超過(guò)16億美元，2023年全年銷(xiāo)售近40億美元，增長(cháng)約為60%。
而從企業(yè)層面上看，IBD生物及小分子藥物市場(chǎng)集中度較高，強生、艾伯維、武田三家占據大部分市場(chǎng)份額。不過(guò)，據美國國立衛生研究院發(fā)布的IBD免疫學(xué)綜述，大約有1/3的患者對生物制劑療法沒(méi)有反應，另外約1/2初始治療有效的患者會(huì )發(fā)生“繼發(fā)性反應喪失”現象，類(lèi)似于抗生素的“耐藥”。
目前IBD患者仍有著(zhù)巨大的未滿(mǎn)足臨床需求，這也給熱切地希望切入IBD賽道的后來(lái)者留下一些掘金的機會(huì )，即研發(fā)更有效、更安全的新藥物和新治療方法或許能彎道超車(chē)。
新星潛力靶點(diǎn)
競爭格局已清晰
近幾年，IBD新興靶點(diǎn)和療法的藥物研發(fā)是全球的熱門(mén)方向之一，據不完全統計，全球已公布的研發(fā)項目超過(guò)1000項，相關(guān)靶點(diǎn)近400個(gè)，主要涉及JAK、TL1A、IL?23、S1P、DHODH 、PDE、TLR9、IL?6、IL?36、GCPII、PAI-1等。
在這些靶點(diǎn)中，IL-23、JAK、S1P、TL1A這幾個(gè)靶點(diǎn)的賽道上早已聚集了一眾玩家。除已上市產(chǎn)品，據不完全統計，在IBD領(lǐng)域，全球還有超20款JAK抑制劑、近10 款S1P受體調節劑、10余款I(lǐng)L-23抑制劑進(jìn)入臨床階段。
進(jìn)展較快的有強生的IL-23抑制劑Guselkumab，目前已于今年3月向FDA遞交了Guselkumab的補充生物制品許可申請（sBLA），用于治療中重度活動(dòng)性潰瘍性結腸炎（UC）成人患者。
另外，恒瑞醫藥的JAK抑制劑艾瑪昔替尼、吉利德的JAK抑制劑非戈替尼、禮來(lái)的1L-23抑制劑Mirikizumab處在臨床Ⅲ期，輝瑞的S1P 受體調節劑Etrasimod 用于治療UC在去年10月獲 FDA 批準上市，用于CD適應癥的實(shí)驗目前進(jìn)入臨床Ⅱ/Ⅲ期。
很明顯，IBD領(lǐng)域熱門(mén)靶點(diǎn)的新藥研究不僅涉及管線(xiàn)多，且同時(shí)后期管線(xiàn)數量也是驚人，在該領(lǐng)域范圍內留給后來(lái)的機會(huì )儼然不多，尋找更有潛力的靶點(diǎn)或成破局關(guān)鍵。
2023年4月，默沙東以總交易額108億美元收購Prometheus Biosciences獲得其核心管線(xiàn)TL1A抗體PRA023，讓TL1A靶點(diǎn)一時(shí)間備受矚目。之后，多家制藥巨頭們紛紛效仿加碼TL1A。
2023年7月，羅氏與Roivant Sciences達成合作協(xié)議，以超70億美元的價(jià)格收購TL1A抗體RVT-3101；
2023年10月，賽諾菲以總金額15億美元從Teva手里引進(jìn)用于治療IBD的TL1A單抗TEV'574；
2023年全球IBD領(lǐng)域的4筆大額重磅交易中，其中3筆均出自TL1A靶點(diǎn)，足見(jiàn)其受重視程度。
2023年IBD領(lǐng)域主要的BD
數據來(lái)源：公開(kāi)數據整理
有研究表明，作為T(mén)NF超家族成員之一，TL1A抗體可以阻斷DR3受體轉導下游信號參與免疫調節，能獨立地介導炎癥和纖維化。不止于IBD市場(chǎng)，TL1A抗體的特性還可以擁有更大的延展空間，可以用于治療包括IBD在內，類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、系統紅斑狼瘡或器官性纖維化等疾病，這正是TL1A備受MNC青睞的原因。
據華創(chuàng )證券研報顯示，目前IBD 領(lǐng)域 TL1A 單抗的競爭格局已經(jīng)清晰，默沙東（PRA023）、羅氏（RVT-3101）與賽諾菲（TEV-48574）已提前捕捉到新機遇，快速卡位，形成三足鼎立趨勢。
圖片來(lái)源：華創(chuàng )證券
小結
回看葛蘭素退回的藥物GSK4381406，雖理論上依舊是一種 first-in-class 口服 GPR35 激動(dòng)劑，但從GSK被授權的2020年至今，幾年過(guò)去，才堪堪進(jìn)入人體試驗階段，與當下的IBD其他在研藥物相比，研發(fā)進(jìn)度和靶點(diǎn)優(yōu)勢似乎都不怎么凸顯。
至于阿斯利康放棄的IL-23單抗Brazikumab，其早在10年前就已立項，由于全球性事件影響，Brazikumab的開(kāi)發(fā)進(jìn)度被迫延緩，且臨床進(jìn)度著(zhù)實(shí)緩慢，面對該領(lǐng)域5款I(lǐng)L-23抑制劑獲批上市，且Brazikumab落后多款在研新藥的情況下，壯士斷臂也是情理之中。
據Evaluate Pharma預測，2028年全球自免藥物市場(chǎng)規模將達到1400億美元，其中IBD藥物市場(chǎng)規模將達到280億美元，占據20%的市場(chǎng)份額。但面對競爭日益焦灼的情況，或許還會(huì )有更多差異化競爭優(yōu)勢不明顯的產(chǎn)品被棄。
近幾年各大藥企都在聚焦核心競爭力，研發(fā)新藥沒(méi)有必要一條路走到黑，知難而退，及時(shí)止損可能是一種更好的選擇。
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