近年來(lái)，雖然部分創(chuàng )新藥未能取得臨床試驗的成功，又或者僅有少量的數據支撐，但還是得到了FDA的批準。例如針對ALS等罕見(jiàn)或完全致死性疾病發(fā)布的指南，以及Aduhelm（治療AD）和Qalsody（治療ALS）的批準，這些案例都表明了FDA監管的靈活性有提高的趨勢。

       但監管機構的行動(dòng)是否太激進(jìn)？

       最近，斯坦福大學(xué)、俄勒岡州立大學(xué)和McGovern School醫學(xué)院的研究發(fā)現，FDA批準了過(guò)多基于單一臨床試驗的創(chuàng )新藥，制藥公司只需分享兩個(gè)試驗的結果就可以通過(guò)FDA的審查。該項研究文章的合著(zhù)者Veronica Irvin在Medical Xpress上寫(xiě)道：“留下的問(wèn)題是：為什么選擇提交這兩個(gè)試驗的結果，在其他試驗中發(fā)生了什么？”

       2023年7月發(fā)表在The BMJ上的另一項研究發(fā)現，在美國和歐洲批準的新藥中，只有不到一半的新藥能為患者帶來(lái)真正的治療價(jià)值，癌癥療法是其中的重災區，占比最大。

       不過(guò)，另一方面，武田制藥的mobocertinib和Covis的早產(chǎn)藥物Makena的案例表明，FDA正在努力打擊無(wú)效藥物。

       BioSpace梳理了過(guò)去7年里FDA批準的6種療法，它們未能達到III期終點(diǎn)，或者無(wú)法提供一致性的療效證據。

       1

       Sohonos：四年終撥云見(jiàn)日

       8月16日，四年內經(jīng)歷了兩項臨床試驗暫停、一封完整回復函、歐盟委員會(huì )的拒絕、另一項適應癥的試驗被取消，以及多個(gè)安全性問(wèn)題、重新提交和延遲后，Ipsen的Sohonos（palovarotene）終于獲得了FDA的批準，用于治療超罕見(jiàn)的遺傳性疾病進(jìn)行性骨化性纖維發(fā)育不良（FOP）。

       這可以算是Ipsen一路漫長(cháng)曲折的終點(diǎn)。

       FDA于2022年12月拒絕了Sohonos的首 個(gè)新藥申請，要求提供更多臨床試驗數據。今年3月，FDA接受Ipsen重新提交的NDA。

       Sohonos的III期臨床試驗顯示，Sohonos使受試者新骨生長(cháng)減少了54%。這也成為FDA最終批準這款爭議藥物的關(guān)鍵考量因素。除此之外，在做出這個(gè)決定的時(shí)候，FDA也考慮到疾病的破壞程度、缺乏治療方法的現實(shí)，以及患者和護理人員的證詞。

       但投反對票的委員會(huì )成員表示，Sohonos的臨床數據不夠清晰，而且臨床終點(diǎn)（限制一些骨骼生長(cháng)）和臨床收益之間的關(guān)聯(lián)也不并具有很強的說(shuō)服力。一些專(zhuān)家認為沒(méi)有明確的證據支持批準。有一位專(zhuān)家表示，他們看到的，只是證明關(guān)鍵臨床試驗的數據，而不是證明對疾病治療有效的關(guān)鍵數據。

       除臨床終點(diǎn)選擇以及分析方法之外，黑框警告也是Sohonos飽受爭議的其中一個(gè)因素。FDA認為Sohonos可能帶有生長(cháng)板（亦稱(chēng)骺板）過(guò)早閉合的風(fēng)險，這會(huì )導致骨骼畸形和生長(cháng)發(fā)育遲緩，此外還有胚胎-胎兒的毒性警告。

       2

       Elevidys：憑借替代終點(diǎn)突圍

       今年6月，FDA批準Sarepta的Elevidys作為治療杜氏肌營(yíng)養不良（DMD）的首 款基因療法。盡管該藥在一項隨機試驗中未能達到主要功能終點(diǎn)，但有數據顯示，Elevidys微抗肌萎縮蛋白（micro-dystrophin）的表達（替代終點(diǎn)）的增加，可合理地用以預測4-5歲DMD患者的臨床獲益。

       Elevidys將表達微抗肌萎縮蛋白的轉基因包裝在A(yíng)AV病毒載體中，通過(guò)單次靜脈注射，使患者肌肉生成具有部分抗肌萎縮蛋白功能的重組蛋白，可以對攜帶任何類(lèi)型DMD致病基因變異的患者生效。羅氏在2019年與Sarepta達成28.5億美元的研發(fā)合作，共同開(kāi)發(fā)這一基因療法。

       5月13日，FDA咨詢(xún)委員會(huì )以8:6微弱的優(yōu)勢投票，支持Elevidys通過(guò)加速批準通道上市。由于Sarepta將Elevidys表達的微抗肌萎縮蛋白水平作為替代終點(diǎn)來(lái)預測臨床獲益，FDA和外部專(zhuān)家主要擔心，基于該終點(diǎn)的結果是否能證明Elevidys可以讓DMD患者獲益，特別是一些年齡偏大的患者。

       不過(guò)，作為獲得批準的條件之一，FDA要求Sarepta完成一項確證性試驗。ClinicalTrials.gov顯示，一項旨在評估該療法安全性和療效的I/II期研究，預計完成日期為2026年4月。

       3

       Qalsody：未達終點(diǎn)的加速批準

       4月，渤健/Ionis反義寡核苷酸（ASO）療法Tofersen（Qalsody）獲得FDA加速批準上市，用于治療具有超氧化物歧化酶1突變的肌萎縮側索硬化（SOD1-ALS）。

       與Elevidys一樣，Qalsody也通過(guò)FDA的加速審批途徑，Qalsody臨床試驗的終點(diǎn)為神經(jīng)絲蛋白輕鏈（NfL）。

       本次獲批上市主要是基于健康志愿者中的I期臨床試驗、I/II期多劑量爬坡（MAD）臨床試驗、III期臨床試驗VALOR以及開(kāi)放標簽擴展（OLE）的研究結果，同時(shí)也包含了近12個(gè)月VALOR和OLE研究的整合結果。

       結果表明，Tofersen可以延緩和減少由SOD1基因突變引起的運動(dòng)神經(jīng)元病的疾病進(jìn)展。雖然沒(méi)有達到28周時(shí)顯著(zhù)臨床改善的主要終點(diǎn)，但研究者在試驗延長(cháng)至52周時(shí)發(fā)現有運動(dòng)和肺功能的顯著(zhù)改善。

       盡管未達到主要終點(diǎn)，渤健仍向FDA提交了該藥物的加速審批申請。3月，FDA外周和中樞神經(jīng)系統藥物咨詢(xún)委員會(huì )以9:0的投票結果，認為ALS患者對新治療的需求超過(guò)了風(fēng)險，支持基于生物標志物變化加速批準Qalsody治療SOD1-ALS患者，并在同時(shí)敦促FDA和渤健收集額外的數據來(lái)證實(shí)該藥物的益處。

       渤健正在進(jìn)行第二項針對帶有SOD1突變，但尚未出現任何癥狀患者的III期試驗（ATLAS）。該確驗證性試驗已完成一半患者的招募，渤健預計在2027年底或2028年初公布研究結果。

       4

       Aduhelm：基本已被放棄

       作為近年來(lái)FDA批準的最 具爭議的藥物之一，渤健和衛材于2021年6月獲批的Aduhelm（aducanumab）引發(fā)了關(guān)于藥物療效的巨大討論。2019年3月，渤健和衛材在一項無(wú)效分析后宣布將放棄Aduhelm。但幾個(gè)月后，兩家公司的態(tài)度發(fā)生了180度轉變，并表示，一項全面的數據分析發(fā)現，III期EMERGE試驗在最高劑量組的人群中達到了主要終點(diǎn)。

       FDA在其批準公告中指出，“接受Aduhelm治療的患者，β淀粉樣蛋白斑塊有顯著(zhù)的劑量和時(shí)間依賴(lài)性減少”。β淀粉樣蛋白斑塊是AD著(zhù)名的生物標志物，在渤健的三項研究中，對照組患者的這些斑塊沒(méi)有減少。

       即使FDA專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )以近乎一致的投票結果認為，沒(méi)有足夠的證據證明該藥物可以減緩認知功能下降，FDA還是批準了Aduhelm。有三名委員會(huì )成員因該決定辭職。

       不過(guò)，上市之后的Aduhelm每一步都走得異常艱難，從報銷(xiāo)問(wèn)題到商業(yè)化無(wú)一順利，渤健甚至因此裁減了該項目的商業(yè)化團隊，Aduhelm基本屬于被放棄的狀態(tài)。

       5

       Zepzelca：無(wú)功無(wú)過(guò)，仍在市場(chǎng)中

       2020年，Zepzelca（lurbinectedin）在一項開(kāi)放標簽的單藥治療研究中顯示出足夠的療效，因而得到了FDA的加速批準，用于治療含鉑類(lèi)化療過(guò)程中或化療后出現疾病進(jìn)展的轉移性SCLC成年患者。

       FDA批準Zepzelca是基于試驗B-005的數據，該試驗共入組105例鉑類(lèi)藥物化療后疾病進(jìn)展的SCLC成人患者（包括鉑敏感和鉑耐藥患者）。由結果顯示，Zepzelca單藥治療復發(fā)性SCLC的總緩解率（ORR）為35%、中位緩解持續時(shí)間（DOR）為5.3個(gè)月；獨立審查委員會(huì )（IRC）評估的ORR為30%、中位DOR為5.1個(gè)月。

       但僅6個(gè)月后，在一項更大規模的III期試驗中，Zepzelca未能達到主要終點(diǎn)，試驗失敗。

       在同年12月的一項613例患者的試驗中，與醫師選擇的拓撲替康（topotecan）或環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）/多柔比星（doxorubicin）/長(cháng)春新堿（vincristine）相比，Zepzelca聯(lián)合多柔比星（doxorubicin）在總生存（OS）上沒(méi)有顯著(zhù)差異。

       Zepzelca目前仍在市場(chǎng)中，今年第二季度為Jazz帶來(lái)了7030萬(wàn)美元的銷(xiāo)售額。

       6

       Nuplazid：監管靈活性走高的樣本

       2016年，FDA批準了Acadia的Nuplazid（pimavanserin）用于治療因帕金森病引起幻覺(jué)或妄想癥，這是監管靈活性不斷提高的趨勢的一個(gè)早期例子。

       據PBS報道，Nuplazid是第一個(gè)被批準用于該適應證的藥物。FDA的批準是基于一項關(guān)鍵性III期臨床研究（Study-020）。在為期6周的試驗中，Nuplazid展現了可以減輕患者出現幻覺(jué)、妄想次數和程度的數據，并且與其他藥物相比不會(huì )影響患者運動(dòng)障礙治療。FDA認為對于患者來(lái)說(shuō)，Nuplazid的收益大于風(fēng)險。

       但FDA對Nuplazid也有安全性的擔憂(yōu)，批準Nuplazid上市的同時(shí)也給予了黑框警告：在老年患者有癡呆-相關(guān)精神病中死亡率增加。

       在Nuplazid獲得FDA批準之前，已于2014年獲得突破性療法認定，又在2015年獲得了優(yōu)先審評資格。由于這一適應癥市場(chǎng)存在巨大的、未滿(mǎn)足的醫療需求，Nuplazid在2017年的銷(xiāo)售額達到1.25億美元。

       2018年，美國有線(xiàn)電視新聞網(wǎng)（CNN）報道稱(chēng)，有數據顯示Nuplazid與700多起死亡事件相關(guān)后，FDA正在重新審視其安全性。2022年8月，由于研究數據的相關(guān)問(wèn)題，FDA駁回了Nuplazid用于治療與AD精神病相關(guān)的幻覺(jué)的補充新藥申請。