2024年3月7日，阿斯利康在藥品臨床試驗登記與信息公示平臺網(wǎng)站上注冊了Claudin18.2 ADC新藥AZD0901（CMG901）二線或二線以上治療晚期或轉移性胃癌的三期臨床試驗。CMG901為全球首 款啟動全球三期臨床的Claudin18.2 ADC藥物。
2024年2月，信達生物在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站注冊了IBI343治療Claudin18.2陽性、HER2陰性胃癌的三期臨床試驗，這也是全球首 款進入三期臨床階段的Claudin18.2 ADC新藥。
Claudin 18.2 ADC催化將至，在胃癌尤其是胰腺癌的突破上值得期待。
Claudin 18.2
胃癌和胰腺癌的高選擇性靶點
Claudin是人體正常組織中緊密連接最重要的一種蛋白質，具有4個跨膜結構域，參與集體生理過程如細胞旁通透性和電導的調節(jié)，共同構成了細胞旁屏障。該家族擁有至少24個成員，不同的Claudin蛋白表達于不同的組織，與各自組織腫瘤發(fā)生具有相關性，其中Claudin-1與結直腸癌高度相關，Claudin-10與肝細胞癌發(fā)生密切。
Claudin 18包含Claudin 18.1和Claudin 18.2兩種異構體，其中Claudin 18.2與胃癌和胰腺癌關系密切。Claudin18.2是一種高度選擇性的細胞譜系標記物，其在正常組織中的表達嚴格限于胃黏膜分化的上皮細胞。Claudin 18.2可在正常組織的惡性轉化中保留，從而使其在極大比例的原發(fā)性轉移性胃癌細胞中表達。Claudin18.2在70%至80%胃癌患者及約60%胰腺癌患者的癌組織中普遍表達，這種在正常細胞無/低表達、在癌細胞高表達的特性使Claudin 18.2近年來成為實體瘤免疫療法的理想靶點，受到研究人員的高度關注。
Claudin 18.2 ADC
從國內(nèi)到海外，多款藥物實現(xiàn)授權
目前，全球共有超過十款在研Claudin18.2 ADC藥物，絕大多數(shù)由國內(nèi)創(chuàng)新藥企業(yè)研發(fā)，臨床進展居前的包括信達生物、康諾亞、禮新醫(yī)藥、恒瑞醫(yī)藥、榮昌生物等，其中信達生物的IBI343和康諾亞的CMG901已進入Ⅲ期臨床。國外制藥企業(yè)傾向于通過合作的方式獲得Claudin 18.2 ADC，如阿斯利康引進康諾亞的CMG901，Turning Point Therapeutics與禮新醫(yī)藥合作開發(fā)LM-302。
Claudin 18.2 ADC在研格局
數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)
（1）IBI343是信達生物研發(fā)的重組人源抗CLDN18.2 ADC，與表達CLDN18.2的腫瘤細胞結合后，可發(fā)生CLDN18.2依賴性ADC內(nèi)化，并釋放毒素藥物引起DNA損傷，導致腫瘤細胞凋亡。游離的毒素藥物也可以通過質膜擴散到達并殺死相鄰的腫瘤細胞，因此IBI343也具有旁觀者效應。
2023年12月，信達生物與Synaffix（Lonza）宣布擴大ADC技術許可協(xié)議。信達生物將通過Synaffix的ADC核心技術平臺，開發(fā)至少一款具有同類最 佳潛力的ADC項目。信達生物將負責ADC項目的研究、開發(fā)、制造和商業(yè)化。Synaffix將獲得合作首付款，并有資格獲得潛在里程碑付款和基于商業(yè)凈銷售額的特許權使用費。
2024年2月，信達生物在Clinicaltrials.gov網(wǎng)站注冊了IBI343治療Claudin18.2陽性、HER2陰性胃癌的三期臨床試驗（NCT06238843），成為全球首 款進入三期臨床階段的Claudin18.2 ADC新藥。該研究計劃入組450名受試者，對照組為伊利替康或紫杉醇，主要終點為PFS和OS，預計到2027年6月結束。
（2）CMG901是由康諾亞與樂普生物共同研發(fā)的一款Claudin 18.2靶向抗體偶聯(lián)藥物，用于治療對標準治療無反應或進展的實體瘤，特別是用于治療胃癌及胰腺癌。CMG901由一個以Claudin 18.2為靶點的人源化單克隆抗體（CM311)、一個可裂解連接符和一種有效的細胞毒性載荷組成。
2023年2月23日，康諾亞非全資附屬公司 KYM Biosciences（康諾亞擁有70%權益）與AstraZeneca訂立全球獨家許可協(xié)議，以開發(fā)及商業(yè)化CMG901。AstraZeneca將獲得 CMG901的研究、開發(fā)、注冊、生產(chǎn)及商業(yè)化的獨家全球許可，并根據(jù)許可協(xié)議負責與其進一步開發(fā)及商業(yè)化相關的所有成本及活動。KYM Biosciences將收取6300萬美元的預付款，并在達成若干開發(fā)、監(jiān)管及商業(yè)里程碑后，收取最多11.25億美元的額外潛在付款。
2023年11月，CMG901 的I期臨床研究數(shù)據(jù)發(fā)表于ASCO Plenary Series。113例先前接受過二線治療的胃癌╱胃食管結合部腺癌患者客觀緩解率（ORR）達33%，確認的疾病控制率（DCR）為70%。2.2mg/kg 劑量組確認的ORR為42%，中位無進展生存期（mPFS）為4.8個月。與目前二線胃癌標準療法雷莫蘆單抗相比，CMG901在末線胃癌患者中mPFS更佳，在患者身體狀況遠不如前線的情況下讀出了更好的數(shù)據(jù)，具有BIC的潛力。
除了胃癌外，阿斯利康已切入胰腺癌這一市場。2024年1月，AZ在clinicaltrials.gov更新臨床II期 (NCT06219941）方案，探索CMG901/AZD0901單藥在Cldn18.2+胃癌/GEJ（先前接受最多2L治療），以及聯(lián)用化療在1L胰腺癌中的安全性、耐受性、有效性、PK和免疫原性的臨床II期，預計2025年3月初步完成，主要終點為安全性和ORR。
（3）LM-302是禮新醫(yī)藥旗下一款靶向Claudin18.2 ADC，由Claudin18.2特異性抗體、可裂解連接子以及毒素載荷甲基澳瑞他汀E（MMAE）組成，目前處于Ⅱ期臨床。2023年10月， LM-302擬被NMPA/CDE納入突破性治療品種，適應癥為既往接受過二線及以上系統(tǒng)治療的Claudin18.2陽性的局部晚期或轉移性胃或胃食管交界處腺癌。
2022年5月，禮新醫(yī)藥授權Turning Point Therapeutics（被百時美施貴寶公司收購）在LM-302在全球除大中華區(qū)與韓國以外國家及地區(qū)的獨家開發(fā)和商業(yè)化權益。根據(jù)協(xié)議，Turning Point將支付禮新醫(yī)藥2500萬美元的首付款，研發(fā)里程碑付款1.95億美元及后續(xù)商業(yè)化里程碑，總金額超過10億美元。
（4）SHR-A1904為恒瑞自主研發(fā)且具有知識產(chǎn)權的靶向Claudin 18.2的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），該產(chǎn)品當前正在中國、美國、澳大利亞進行臨床I期試驗。
2023年10月30日，恒瑞醫(yī)藥與德國默克公司就PARP1 抑制劑HRS-1167達成獨家許可協(xié)議。該協(xié)議還包括恒瑞自主研發(fā)的Claudin-18.2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）SHR-A1904的獨家選擇權。根據(jù)協(xié)議條款，恒瑞將獲得1.6億歐元的首付款、高至9000萬歐元的技術轉移費和行權費，以及研發(fā)里程碑付款、銷售里程碑付款。以上潛在的付款總額可能高達14億歐元。除此之外，默克還將向恒瑞支付高至兩位數(shù)百分比的銷售提成。
（5）RC118是榮昌生物自主研發(fā)的創(chuàng)新型抗體偶聯(lián)藥物（ADC），用于治療Claudin 18.2表達陽性的局部晚期不可切除或轉移性惡性實體瘤患者。2021年9月，RC118獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）的I期臨床試驗批件。2022年12月，RC118獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）頒發(fā)的兩項孤兒藥資格認定，分別針對胃癌（包括胃食管交界癌）和胰腺癌適應癥。
小結
Claudin 18.2 ADC的研發(fā)趨于白熱化?？抵Z亞的CMG901率先啟動全球多中心三期臨床，信達生物的IBI343是首 款進入三期臨床階段的Claudin 18.2 ADC。除了胃癌外，Claudin 18.2在胰腺癌的表達高，且胰腺癌相較胃癌治療需求更為迫切，潛在的獲益和突破性遠超胃癌，阿斯利康/康諾亞的CMG901/AZD0901已在美國啟動胰腺癌的Ⅱ期臨床，期待未來的破局。
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