彌漫性高級別膠質(zhì)瘤（HGG）是一種難治性腦腫瘤，對最大手術(shù)切除、局部放療和化療的標準治療反應差。膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）是HGG中最 具侵襲性的類(lèi)型，預后最差。即使進(jìn)行密集的標準治療，腫瘤復發(fā)仍不可避免的，并且復發(fā)后沒(méi)有有效的治療方法。
CAR-T細胞療法已在臨床試驗中用于治療彌漫性高級別膠質(zhì)瘤（HGG），并在部分患者中展現了生存獲益。美國希望之城國家癌癥中心（City of Hope）的研究人員曾通過(guò)向腦腫瘤局部注射IL-13Rα2靶向的CAR-T細胞療法，實(shí)現了1名多灶性復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的完全緩解。雖然這些初步結果令人鼓舞，但需要更大規模的臨床研究和更全面的相關(guān)分析，以更好地理解該CAR-T細胞療法的抗腫瘤效力和腫瘤耐藥性的決定因素。
2024年3月7日，美國希望之城國家癌癥中心的研究人員在 Nature Medicine 期刊發(fā)表了題為：Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial 的研究論文。
治療腦腫瘤的主要挑戰之一是藥物難以穿過(guò)血腦屏障。為了克服這一障礙，該試驗將CAR-T細胞直接注入腦腫瘤和腦脊液中。這項開(kāi)創(chuàng )性的局部遞送CAR-T細胞療法的1期臨床試驗，對不可治愈的腦腫瘤（高級別神經(jīng)膠質(zhì)瘤）顯示出了有希望的臨床活性。
這是迄今為止報道的最大規模的實(shí)體瘤CAR-T細胞治療臨床試驗，也是對直接向腦腫瘤遞送CAR-T細胞的最廣泛評估。評估了靶向腫瘤相關(guān)抗原白細胞介素-13受體α2（IL13Rα2）的CAR-T細胞的安全性和有效性，該療法由希望之城的研究人員開(kāi)創(chuàng )，并獨家授權給了Mustang Bio公司開(kāi)發(fā)。
該臨床試驗的參與者在接受手術(shù)、化療或放療或所有這些療法后均出現膠質(zhì)母細胞瘤（GBM）的復發(fā)，他們接受了靶向IL13Rα2的CAR-T細胞顱內注射治療，IL13Rα2是在大多數膠質(zhì)母細胞瘤中過(guò)度表達的腫瘤相關(guān)抗原。
隨著(zhù)試驗的進(jìn)展，治療劑量逐漸增加，所有測試劑量均耐受性來(lái)年更好，研究團隊評估了三種給藥途徑：直接注射到腫瘤部位、注入腦脊液，或同時(shí)注射到這兩個(gè)區域。
在該臨床試驗中，50%的復發(fā)性高級別膠質(zhì)母細胞瘤患者（29/58）在CAR-T細胞治療至少兩個(gè)月后病情穩定或更好，在同情使用下進(jìn)行額外的CAR-T細胞治療周期后，有2名患者部分緩解，1名完全緩解，以及1名第二次完全緩解。所有患者的中位總生存期為7.7個(gè)月（高于復發(fā)性膠質(zhì)母細胞瘤患者的6個(gè)月的預期生存期），其中第五組患者的中位總生存期達到了10.2個(gè)月，該組患者使用了優(yōu)化的制造工藝，將CAR-T細胞注射到了腫瘤部位和腦脊液中。
其中，來(lái)自加州安大略市的 Peter Valadez 是獲得完全緩解的患者之一。這位現年58歲的患者在2014年被診斷出患有高級別膠質(zhì)瘤，他右腦的腫瘤已被手術(shù)切除三次，在最后一次手術(shù)后，醫生告知他，他已經(jīng)無(wú)法再接受腦腫瘤切除手術(shù)了，讓他在剩余的幾個(gè)月生命里安排好后事，但醫生還告訴他，可以去希望之城接受CAR-T細胞治療。
2018年7月，Peter Valadez 在希望之城接受了CAR-T細胞治療，治療的副作用很小，CAR-T細胞治療五年半以來(lái)，他沒(méi)有再接受過(guò)任何其他治療。
在這項臨床研究中，研究團隊除了評估局部注射IL13Rα2-CAR-T細胞療法的安全性和可行性外，他們還希望了解更多關(guān)于哪些患者可能對該療法反應最 佳的信息。通過(guò)在注射部位采集的腫瘤和腦脊液樣本，他們發(fā)現了與生存率和CAR-T細胞的給藥和生物活性呈正相關(guān)的標志物。中樞神經(jīng)系統炎癥細胞因子（包括 IFNγ、CXCL9和CXCL10）的增加與CAR-T細胞的施用和生物活性相關(guān)，治療前腫瘤內CD3 T細胞水平與生存呈正相關(guān)。
總的來(lái)說(shuō)，這些研究結果表明，局部遞送的IL-13Rα2靶向的CAR-T細胞療法是安全的，并且在部分患者中具有良好的臨床活性。
研究團隊表示，這項臨床試驗是在研究機構內部將科學(xué)發(fā)現轉化為人體試驗的典范，展示了在患者身上測試新療法，然后在實(shí)驗室中改進(jìn)，再以一種更有效的療法重返臨床。
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