2024年3月4日，C4 Therapeutics（簡(jiǎn)稱(chēng)“C4T”）宣布，公司已與德國默克（“Merck KGaA”）簽訂許可和合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)兩種針對關(guān)鍵致癌蛋白的靶向蛋白降解劑。作為合作的一部分，C4T 將利用其專(zhuān)有的 TORPEDO 平臺來(lái)發(fā)現針對合作伙伴感興趣的致癌蛋白的降解劑；德國默克將負責這些候選項目的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
根據協(xié)議條款，C4T 將收到 1600萬(wàn)美元的預付款，德國默克將資助 C4T 的發(fā)現研究工作。此外，C4T還有望在整個(gè)合作過(guò)程中獲得高達約 7.4 億美元的發(fā)現、監管和商業(yè)里程碑付款，以及分級特許權使用費。
一、關(guān)于C4T
C4T創(chuàng )立于2015年，聚焦蛋白質(zhì)降解劑研發(fā)領(lǐng)域，專(zhuān)注于利用人體對蛋白質(zhì)水平的自然調節過(guò)程來(lái)開(kāi)發(fā)新的治療候選藥物，用于治療癌癥、神經(jīng)退行性疾病以及其他疾病。利用其核心技術(shù)平臺TORPEDO 平臺，開(kāi)發(fā)了兩種類(lèi)型的蛋白質(zhì)降解劑，分別是分子膠（MonoDAC）和PROTAC（BiDAC）。
Part.1
TORPEDO
TORPEDO 的全稱(chēng)為“Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer”，平臺以E3泛素連接酶Cereblon為核心展開(kāi)研究，從設計、分析、預測三方面入手，進(jìn)行高效精確的降解劑藥物開(kāi)發(fā)，并對有效的候選藥物進(jìn)行篩選。在這一平臺的加持下，C4T已經(jīng)合成了多款小分子新藥，在加強和優(yōu)化蛋白質(zhì)降解劑的針對性和有效性方面卓有成效，也讓TORPEDO 展現了諸多優(yōu)勢：
Part.2
aTAG開(kāi)源計劃
除了開(kāi)創(chuàng )TORPEDO，C4T還創(chuàng )立了aTAG開(kāi)源計劃供眾多研究人員使用，鼓勵他們進(jìn)行蛋白質(zhì)降解劑領(lǐng)域的技術(shù)創(chuàng )新。aTAG全稱(chēng)為Achille’s TAG，是一種能夠預測目標蛋白降解結果的系統工具，能夠在體外和體內環(huán)境中剖析降解劑對目標蛋白質(zhì)產(chǎn)生的生物學(xué)機制以及表型結果。
aTAG系統主要分為兩部分，一部分是很容易與目標蛋白結合的小蛋白質(zhì)結構域，以MTH1蛋白質(zhì)為基礎，呈現出結構緊湊、易于配體等優(yōu)勢；另一部分是三種經(jīng)過(guò)精密篩選的BiDAC降解劑，具有出色的靶標結合能力和有效的藥代動(dòng)力學(xué)特性，能夠選擇性地靶向基于MTH1蛋白的降解標簽。基于這一系統，研究人員能夠使用自己感興趣的蛋白質(zhì)與aTAG融合，并用相應的降解劑對其進(jìn)行降解，從而分析相關(guān)蛋白質(zhì)在被降解后對其細胞機體的影響。
aTAG能夠以一種快速、可調節、可逆的方式驗證和預測特定蛋白質(zhì)在多種疾病狀態(tài)和生理系統中的作用機制，同時(shí)，還能夠與其他基于化學(xué)原理的工具結合使用，從而研究多種人們感興趣的蛋白質(zhì)的復雜作用機制。
Part.3
公司管線(xiàn)及主要產(chǎn)品介紹
基于TORPEDO平臺，C4T已經(jīng)有多款蛋白質(zhì)降解劑誕生，主要聚焦癌癥領(lǐng)域；代表產(chǎn)品有CFT7455、CFT1946、CFT8919。
CFT7455：是一款口服生物可利用的MonoDAC 降解劑，旨在以更高的親和力與E3 泛素連接酶Cereblon 結合來(lái)靶向降解蛋白質(zhì)IKZF1/3，用于治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），目前處于I期臨床階段，初步數據表明其抗腫瘤活性還是符合預期的，但初始劑量引發(fā)嚴重的中性粒細胞減少副作用，安全窗過(guò)于狹窄。
2023年12月，公司公布了CFT7455用于MM和NHL的1/2期臨床試驗1期劑量遞增部分的臨床數據，藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)結果顯示：CFT7455的清除率與48小時(shí)的半衰期一致；每日用藥（14天用藥/14天停藥）會(huì )導致IKZF1/3深度降解；第14天后，隨著(zhù)CFT7455血漿濃度開(kāi)始下降，降解的蛋白質(zhì)會(huì )在第28天前恢復，從而使中性粒細胞得以恢復。
CFT1946：是BRAF V600X突變體的選擇性蛋白降解藥物，專(zhuān)門(mén)針對V600X 突變的黑色素瘤、非小細胞肺癌（NSCLC）、結直腸癌等實(shí)體瘤，預計將于2022年下半年提交IND申請，并開(kāi)始1期試驗。
CFT8919：是一種具有口服生物利用度的變構 BiDAC™ 降解劑，對攜帶EGFR L858R 突變具有良好的活性和選擇性，通過(guò)與L858R突變的變構位點(diǎn)結合，展示出非常出色的選擇性；同時(shí)，CFT8919對像T790M或C797S突變的EGFR繼發(fā)耐藥突變有效。臨床前研究顯示，CFT8919在EGFR L858R驅動(dòng)的NSCLC的體內外模型中具有活性，可靶向廣泛的在靶耐藥突變并有顱內活性，具有預防或治療患者腦轉移的潛力。
Part.4
交易合作
據不完全統計，目前公司先后與國內外企業(yè)達成8筆交易合作，其中包括默沙東、德國默克、羅氏、渤健、貝達等，累計總交易金額高達48.13億美元。
二、德國默克的交易合作
據不完全統計，自2023年以來(lái)，德國默克發(fā)生近10筆合作，合作方包括國內企業(yè)和譽(yù)、恒瑞、海森生物等。
在蛋白降解賽道，此前公司曾與CelerisTx達成研發(fā)合作，利用后者基于圖形的人工智能技術(shù)平臺，發(fā)現和設計新型小分子結合劑和雙功能蛋白降解劑；子公司Merck Healthcare與腫瘤蛋白降解療法公司Amphista Therapeutics達成合作，針對腫瘤學(xué)和免疫學(xué)領(lǐng)域的3個(gè)靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)小分子蛋白降解藥物。
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