2023年，諾和諾德、禮來(lái)兩大藥企市值一路飆升，而驅動(dòng)市值暴漲的核心因素就是爆火的GLP-1類(lèi)藥物。

       自GLP- 1類(lèi)藥物被發(fā)現具有降糖作用后，GLP-1靶點(diǎn)就一直牢牢占據著(zhù)熱門(mén)賽道，尤其是司美格魯肽減肥適應癥獲批后，更是將GLP-1類(lèi)藥物的研發(fā)熱度推到頂峰。當前全球GLP-1藥物市場(chǎng)已突破300億美元，預計2031年全球有望達1650億美元規模。

       而正是由于GLP-1市場(chǎng)潛力巨大，領(lǐng)域內玩家在構建競爭力方面也尤其用力，尤其是禮來(lái)與諾和諾德兩家GLP-1頭部企業(yè)的“戰爭”更是備受關(guān)注。恰逢近日MNC跨國藥企的2023年報陸續公布，加之前幾日諾和諾德以165億美元價(jià)格收購CDMO巨頭Catalent更是直接點(diǎn)燃了新一年的戰火。一場(chǎng)有關(guān)于諾和諾德與禮來(lái)的競賽又開(kāi)始了。

       激烈角逐

       司美格魯肽VS替爾泊肽

       如果說(shuō)GLP-1類(lèi)藥物降糖適應癥的威力好似手榴 彈，那么減肥適應癥則無(wú)異于核彈級別，無(wú)數企業(yè)爭相布局，結局就是GLP-1賽道極度內卷。其中最 具代表意義的產(chǎn)品，非諾和諾德的司美格魯肽以及禮來(lái)的替爾泊肽莫屬。

       在分子結構方面，由于獨特的側鏈修飾，司美格魯肽以及替爾泊肽均可實(shí)現每周注射給藥一次。

       司美格魯肽是GLP-1的長(cháng)效類(lèi)似物，其26位賴(lài)氨酸殘基的ε-氨基被側鏈取代，進(jìn)而可以增加分子與血液白蛋白的結合，從而延長(cháng)藥物半衰期，大約可達165-184小時(shí)，因此司美格魯肽才可以實(shí)現每周注射一次或每日口服一次。

       而替爾泊肽則是GIP/GLP-1雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，該分子由39個(gè)氨基酸的肽骨架和殘基Lys20處的側鏈組成，半衰期為116.7小時(shí)。

       在有效性方面，由于替爾泊肽是雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，就減重效果而言，力壓了司美格魯肽一頭（見(jiàn)下表）。

       表1 司美格魯肽及替爾泊肽減重效果

       數據來(lái)源：企業(yè)臨床數據報告整理

       在市場(chǎng)銷(xiāo)售方面，司美格魯肽與替爾泊肽兩款產(chǎn)品自上市以來(lái)，雙雙放量增長(cháng)，尤其是各自減重適應癥獲批之后，銷(xiāo)量更是有質(zhì)的提升。

       據諾和諾德2023年財報顯示，司美格魯肽2023年全年銷(xiāo)售額共計1458.11億丹麥克朗，約216.15億美元，其中Ozempic（糖尿病適應癥）營(yíng)收957.18億丹麥克朗，約139.17億美元，銷(xiāo)售額同比增長(cháng)60%。Rybelsus（糖尿病適應癥）營(yíng)收187.50億丹麥克朗，約27.26億美元，銷(xiāo)售額同比增長(cháng)66%。減肥神藥Wegovy（減肥適應癥）則收入313.43億丹麥克朗，約45.57億美元，銷(xiāo)售額同比增長(cháng)407%（見(jiàn)下圖）。

       圖1 2023年諾和諾德司美格魯肽銷(xiāo)售額分布及增長(cháng)率

       數據來(lái)源：根據公開(kāi)資料整理

       據禮來(lái)2023年財報顯示，替爾泊肽Mounjaro（糖尿病適應癥）銷(xiāo)售額為51.63億美元，銷(xiāo)售額同比增長(cháng)971%，繼續保持高速放量。而2023 年 11 月才獲批的Zepbound（減肥適應癥）銷(xiāo)售額為1.75億美元。Zepbound于12月5日開(kāi)始市售，不到一個(gè)月的時(shí)間就營(yíng)收1.75億美元，也是潛力無(wú)限。

       諾和諾德與禮來(lái)作為老對手，多年來(lái)一直是你追我趕，如今兩款產(chǎn)品司美格魯肽與替爾泊肽也是針尖對麥芒。從銷(xiāo)售額來(lái)看，司美格魯肽由于率先獲批上市，所以目前是技高一籌，但是替爾泊肽目前也保持著(zhù)更加快速的銷(xiāo)售額增長(cháng)速率，未來(lái)替爾泊肽能否趕超司美格魯肽？值得期待。

       差異化破局

       GLP-1藥物的五大突破口

       以如今GLP-1藥物競爭局面而言，內卷基本已成定局，產(chǎn)品要想脫穎而出，僅憑有效性單方面幾乎不太可能，未來(lái)五大方向或許會(huì )成為主要發(fā)力方向，即長(cháng)效、口服、多靶點(diǎn)、聯(lián)合用藥以及多適應癥。

       （1）長(cháng)效：其目的在于提高患者的依從性，所以如何提高藥物的半衰期則成為了關(guān)鍵。目前提高半衰期的主要技術(shù)是序列修飾、多肽脂酰化、融合白蛋白以及融合Fc蛋白等。據質(zhì)肽生物報道顯示，其產(chǎn)品ZT002具有超長(cháng)半衰期，若能最終上市，將可以每月只注射一次。

       （2）口服：依舊是從提高患者依從性入手，由于部分患者抗拒打針，口服藥物成為此類(lèi)患者的第一選擇。但是目前全球口服GLP-1產(chǎn)品只有Rybelsus一款，并且生物利用度較低，使用比較繁瑣，需每日服用一次，便利性欠佳。所以未來(lái)提高生物利用度以及穩定性是關(guān)鍵，或許未來(lái)口服給藥也可以達到每周服用一次，但截至目前，暫時(shí)還未有可每周口服一次的GLP-1藥物相關(guān)消息，恐怕技術(shù)的突破還需時(shí)間。

       （3）多靶點(diǎn)：藥效是評判一款藥物好壞的核心因素，而目前多靶點(diǎn)GLP-1類(lèi)藥物顯示出療效更佳，所以多靶點(diǎn)將是GLP-1藥物做出差異化優(yōu)勢的突破口之一。如GLP1R/GCGR雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑瑪仕度肽以及GLP1R/GIPR/GCGR三靶點(diǎn)激動(dòng)劑Retatrutide，都是多靶點(diǎn)GLP-1藥物的佼佼者。

       （4）聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥可以起到1+1＞2的效果，并且減輕藥物的副作用，也是未來(lái)的差異化發(fā)展方向之一。如諾和諾德的CagriSema（司美格魯肽+卡格列肽），降糖以及減重效果均優(yōu)于司美格魯肽。

       （5）多適應癥：擴展適應癥則是為了擴大市場(chǎng)，而目前GLP-1類(lèi)藥物也挖掘出了許多新適應癥，如心血管疾病、非酒精性脂肪肝炎、阿爾茨海默病以及慢性腎臟病等領(lǐng)域，新適應癥的開(kāi)發(fā)有望為GLP-1藥物帶來(lái)新的增長(cháng)點(diǎn)。以司美格魯肽為例，當前在研已獲批及在研適應癥包括肥胖、2型糖尿病、降低心血管風(fēng)險、慢性腎臟病、非酒精性脂肪性肝炎以及阿爾茲海默病等多種。

       當然，除以上5項突破點(diǎn)外，產(chǎn)能也是影響市場(chǎng)銷(xiāo)售額的重要因素之一。自Wegovy爆火出圈以來(lái)，產(chǎn)能一直受到限制。為此，諾和諾德自2017年開(kāi)始便著(zhù)手擴建產(chǎn)能，2023年諾和諾德更是頻頻投資建廠(chǎng)擴廠(chǎng)，旨在擴大GLP-1藥物產(chǎn)能。

       表2 諾和諾德擴大產(chǎn)能投資

       數據來(lái)源：據公開(kāi)資料整理

       以上幾項擴建工作不是短期能完成的，并不能及時(shí)解決諾和諾德所面臨的產(chǎn)能問(wèn)題。所以諾和諾德于今年年初拋出了王炸，以165億美元的價(jià)格將CDMO公司Catalent收購。毫無(wú)疑問(wèn)，這筆交易將很大程度上解決Wegovy產(chǎn)能短缺的問(wèn)題，2024年Wegovy銷(xiāo)售額增長(cháng)幅度有望遠超407%。

       在研管線(xiàn)豐富

       2023年成為爆發(fā)年

       據藥智數據顯示，截止2024年2月18日，全球GLP-1靶點(diǎn)在研管線(xiàn)有220項，涉及企業(yè)154家，涵蓋107個(gè)適應癥，2023年管線(xiàn)數量增加48項。

       表3 部分2023年新增GLP-1管線(xiàn)

       數據來(lái)源：藥智數據

       在這220項在研管線(xiàn)中，單靶點(diǎn)的藥物有130項，雙靶點(diǎn)的有70項，三靶點(diǎn)有20項。在所有管線(xiàn)中，創(chuàng )新藥管線(xiàn)有179項，如瑪仕度肽以及Retatrutide。改良型新藥有11項，涉及司美格魯肽以及艾塞那肽，改良方向為新劑型以及給藥途徑等。生物類(lèi)似物有30項，其中絕大部分為司美格魯肽以及利拉魯肽的生物類(lèi)似藥。

       目前，全球范圍內已經(jīng)實(shí)現上市的產(chǎn)品有13款，在中國實(shí)現上市的產(chǎn)品有11款，未上市的兩款為替爾泊肽以及阿比魯肽，其中替爾泊肽在我國處于注冊申請階段，阿比魯肽處于臨床3期階段。全球范圍內所有GLP-1管線(xiàn)中，處于臨床及以上階段的有158項，占所有管線(xiàn)的72%。而在中國，進(jìn)入臨床及以上階段的管線(xiàn)僅有82項，占比37%，整體進(jìn)度慢于全球。

       圖1 全球各階段GLP-1管線(xiàn)占比情況

       數據來(lái)源：藥智數據

       圖2 國內各階段GLP-1管線(xiàn)占比情況

       數據來(lái)源：藥智數據

       此外，對于企業(yè)GLP-1藥物管線(xiàn)數量排行榜，諾和諾德以14項奪得冠軍，其中5項管線(xiàn)已經(jīng)進(jìn)展至臨床3期及以上階段，禮來(lái)以10項奪得亞軍，同樣有5項管線(xiàn)已經(jīng)進(jìn)展至臨床3期及以上階段，阿斯利康以6項奪得季軍，其中包括2項臨床3期及以上階段管線(xiàn)，而羅氏、賽諾菲、山西醫科大以及北京質(zhì)肽生物以5項管線(xiàn)并列第4名。

       圖3 企業(yè)GLP-1管線(xiàn)數量排行

       數據來(lái)源：藥智數據

       小結

       從當前形勢來(lái)看，GLP-1類(lèi)藥物市場(chǎng)不斷擴增，截至2023年末已經(jīng)突破300億美元大關(guān)，龐大的市場(chǎng)致使各企業(yè)對于GLP-1類(lèi)藥物研發(fā)熱情高漲，近年來(lái)管線(xiàn)數量持續增加，相關(guān)的交易也頻頻發(fā)生。

       除此以外，由于全球GLP-1管線(xiàn)眾多，所以眾多企業(yè)努力尋求管線(xiàn)的差異化，而長(cháng)效、口服、多靶點(diǎn)、聯(lián)合用藥以及多適應癥的開(kāi)發(fā)則成為了眾多企業(yè)破局法寶，同時(shí)不少成功案例也證明了方法的可行。

       最后，我國GLP-1藥物研發(fā)進(jìn)度整體慢于全球，期待后續國內的藥企可以?shī)^起直追，迎難而上，爭取早日將我國醫藥水平推進(jìn)到世界前列。