短短兩三年之間，全球ADC藥物市場(chǎng)開(kāi)啟飛奔模式，藥物研發(fā)和資本熱度持續高漲，即使醫藥寒冬下，ADC依舊逆勢生長(cháng)，站上時(shí)代風(fēng)口。但風(fēng)頭正勁的同時(shí)，ADC賽道已經(jīng)趨于了飽和：熱門(mén)靶點(diǎn)藥企扎堆，每出現一個(gè)稍具潛力的管線(xiàn)，MNC們都趨之若鶩，留給后來(lái)者的可開(kāi)發(fā)空間也是越來(lái)越狹窄。

       但不可否認的是，ADC已經(jīng)是近幾年里較為成功的前沿技術(shù)了，其成功也極大的點(diǎn)燃了藥企對偶聯(lián)藥物的研發(fā)熱情，繼ADC之后，新“戰場(chǎng)”正被挖掘，PDC則是諸多新型偶聯(lián)藥物中極具潛力的“后浪”之一。

       靈活多變

       站在多肽肩膀上的PDC

       多肽是生物體重要的活性分子，在各項重要的生理過(guò)程中不可或缺。機構上來(lái)講，多肽結構設計靈活，能夠實(shí)現多種不同的功能需要，不但能夠作為有治療或靶向功能的偶聯(lián)對象，還在多種分子偶聯(lián)中扮演著(zhù)重要的“橋梁”作用，在此基礎上，PDC應運而生。

       PDC的作用機制

       PDC以肽為載體，形成多肽-藥物偶聯(lián)物，作為偶聯(lián)物的一種，基本保留偶聯(lián)藥物的相同組成，即“定位配體-Linker-效應分子”形態(tài)，PDC正是由多肽（歸巢肽）、Linker以及有荷載體三部分構成。

       PDC結構示意圖，圖源：公開(kāi)信息

       其中多肽的主要作用是實(shí)現靶向定位，多肽的選擇會(huì )影響PDC藥物的內吞效率，并且對藥代動(dòng)力學(xué)、有效性及治療指數有顯著(zhù)影響。在PDC中常用的多肽分別是細胞靶向肽和細胞穿透肽這兩類(lèi)。

       相同點(diǎn)：PDC與ADC十分相似

       本質(zhì)上來(lái)看，PDC藥物的Linker與ADC并無(wú)區別，且PDC的載荷也涉及多種類(lèi)型，核素、MMAE、多西他賽（TH1902）、PARP抑制劑等。

       設計原理上，PDC與ADC相似，將細胞靶向肽與藥物分子偶聯(lián)，增強藥物的靶向性，使藥物集中在靶標組織，從而降低其在其他組織中的相對濃度，提高有效性并減少不良反應。

       作用機制上，PDC也與ADC類(lèi)似，通過(guò)細胞內可分解的連接鏈將靶向多肽和細胞毒素共價(jià)連接，精準靶向腫瘤細胞特定受體，可控釋放細胞毒素，從而殺傷腫瘤細胞。

       不同點(diǎn)：PDC的獨特優(yōu)勢

       PDC整合了多肽的優(yōu)點(diǎn)，因此與ADC藥物相比，PDC具備了諸多優(yōu)勢：分子量小，腫瘤穿透性強，對實(shí)體瘤抑瘤效果好，且由于體積小，也容易合成單一同質(zhì)物質(zhì)；免疫原性低；細胞毒性藥物選擇面廣，由于較強的腫瘤組織滲透性，PDC能夠在靶標處累積達到高濃度，因此可以選擇阿霉素、紫杉醇等毒性相對較低且普遍應用于臨床的化療藥物；另外由于可原核表達或化學(xué)合成，PDC生產(chǎn)過(guò)程簡(jiǎn)單且易于規模放大，生產(chǎn)成本較低。

       PDC與ADC對比

       數據來(lái)源：公開(kāi)信息整理

       精準抗癌

       靶向治療的助攻

       癌癥是近10-15年在治療方法上發(fā)展最快、突破最大的一種疾病，有關(guān)腫瘤治療方法和前沿藥物的研究一直以來(lái)是醫藥行業(yè)的繞不開(kāi)的熱門(mén)話(huà)題。從目前來(lái)看，癌癥的治療已經(jīng)從化療放療時(shí)代邁向精準治療時(shí)代。且當前全球抗腫瘤藥物新藥研發(fā)的風(fēng)口傾向于靶向治療藥物，根據Frost & Sullivan數據，目前全球的抗腫瘤藥物市場(chǎng)靶向藥物占主導地位，市場(chǎng)占有率高達60.4%，而免疫治療與化療藥物的占比分別為23.4%與16.3%。

       藥物偶聯(lián)物具有高度的選擇性靶向性，在靶向治療成為主流的當下，ADC一躍成為藥物研發(fā)界的“寵兒”，但ADC自身結構復雜性、生產(chǎn)成本高昂、賽道飽和度高等弊端讓入局企業(yè)如履薄冰。

       因此，PDC則憑借優(yōu)于A(yíng)DC諸多優(yōu)勢，有望成為繼小分子藥物、單抗、ADC藥物之后的新一代抗腫瘤靶向藥，PDC藥物可開(kāi)發(fā)的適應癥種類(lèi)豐富：食道腫瘤、乳腺腫瘤、轉移性非小細胞肺癌、晚期實(shí)體瘤等均包含在內，也是這些無(wú)可比擬的優(yōu)勢讓PDC逐漸升溫。

       百花齊放

       國內外PDC藥物布局廣泛

       PDC藥物在全球市場(chǎng)僅有2款藥物獲批上市，即Lutathera和Pepaxto，但Pepaxto的上市之路可謂是一波三折。

       2021年2月26日，Pepaxto獲FDA加速批準后，因安全性問(wèn)題在同年10月22日主動(dòng)撤市。隨后，2022年1月，Oncopeptides以要重新審查臨床數據為由，撤回Pepaxto的退市申請，但遺憾的是，經(jīng)過(guò)近5個(gè)月的審查，2022年12月7日FDA遵循了專(zhuān)家會(huì )成員的意見(jiàn)，正式宣布撤銷(xiāo)對Pepaxto的加速批準，禁止其在市銷(xiāo)售。雖然Oncopeptides在2023年8月對FDA的撤回提出了上訴，但2024年2月23日，FDA發(fā)布最終決定——撤銷(xiāo)Pepaxto 的批準。因此，目前市場(chǎng)唯一在售的PDC藥物是于2018年1月上市的諾華研發(fā)的Lutathera。

       在研方面，據不完全統計，目前全球在研PDC藥物管線(xiàn)超過(guò)40款，進(jìn)入Ⅰ期及Ⅰ期以上的管線(xiàn)接近20條，從在研適應癥看，PDC在很多癌癥治療領(lǐng)域都表現出了有效性，其中不乏一些惡性腫瘤和難以靶向的腫瘤(如三陰乳腺癌和腦轉移等)。

       在研Ⅲ期藥物

       PDC在研Ⅲ期藥物

       數據來(lái)源：公開(kāi)數據整理

       在這其中值得一提的是諾華的Pluvicto，該藥物已在美國、歐盟、法國、加拿大、中國臺灣獲批，目前諾華正在積極開(kāi)拓中國大陸市場(chǎng)，Pluvicto在中國治療激素敏感性前列腺癌的研究處在臨床Ⅲ期，同期還有治療去勢抵抗前列腺癌的臨床進(jìn)入Ⅱ期研究階段。

       在研Ⅱ期藥物

       PDC在研Ⅱ期藥物

       數據來(lái)源：公開(kāi)數據整理

       臨床進(jìn)展上，其中進(jìn)展最快的是由加拿大的Angiochem開(kāi)發(fā)的ANG1005，目前已在美國和加拿大完成II期臨床試驗，試驗表明ANG1005可顯著(zhù)延長(cháng)生存期，對腦轉移療效較好，安全性與普通紫杉醇類(lèi)似且無(wú)嚴重過(guò)敏反應。ANG1005治療乳腺癌軟腦膜轉移III期臨床試驗方案已獲FDA批準，在美國和加拿大同步開(kāi)展，國內盛諾基獲得了Paclitaxel trevatide的在大中華區發(fā)展和商業(yè)化的專(zhuān)有權。

       其次，由BicycleTherapeutics開(kāi)發(fā)的雙環(huán)肽系列PDC也備受矚目，Bicycle 有三款針對腫瘤的雙環(huán)肽-毒素偶聯(lián)物(BT1718、BT5528、BT8009），被應用于多種疾病靶標的篩選和疾病的治療，其中BT-5528有望克服ADC靶向EphA2 所帶來(lái)的重大安全問(wèn)題，目前三款產(chǎn)品均處于臨床II期。

       國內方面，同宜醫藥憑借BEST（Bi-Engaging ligand-mediated Selective Targeting）技術(shù)平臺，開(kāi)發(fā)出一系列抗腫瘤偶聯(lián)藥物。其中，CBP-1008是國內首 個(gè)自主研發(fā)的FRα靶點(diǎn)偶聯(lián)類(lèi)藥物，也是全球首 個(gè)雙配體藥物偶聯(lián)體，在國內PDC的研發(fā)進(jìn)展也是最快的，目前處于臨床II期。

       在研Ⅰ期藥物

       PDC在研Ⅰ期藥物

       數據來(lái)源：公開(kāi)數據整理

       2023年10月，星聯(lián)肽生物也加入國內PDC賽道，根據CDE官網(wǎng)信息，星聯(lián)肽生物1類(lèi)新藥注射用的靶向Nectin-4蛋白的多肽和微管蛋白抑制劑經(jīng)連接子偶聯(lián)而成的PDC藥物SC-101獲批臨床，這也是國內首 款PDC產(chǎn)品Nectin-4靶向藥物。

       此外，BGC022目前正在 125mg/m2劑量水平開(kāi)展劑量擴展研究，擴展瘤種包括宮頸癌、卵巢癌和胃食管癌等；CBX-12在2023ASCO中轉來(lái)捷報，在實(shí)體瘤中的活性和安全性增強了其治療癌癥的潛力。

       整體上，從全球研發(fā)區域來(lái)看，由于北美地區聚攏了全球最大的制藥企業(yè)，這些企業(yè)對于PDC保持較高敏感度，部分企業(yè)研發(fā)上已投入大量資金，因此北美是全球PDC市場(chǎng)的主導區域，諾華、Bicycle Therapeutics、Oncopeptipes、Cybrexa Therapeutics等為代表企業(yè)進(jìn)展較快。其中，Bicycle Therapeutics擁有噬菌體雙環(huán)肽技術(shù)及多肽化學(xué)修飾技術(shù)平臺，基于該平臺已開(kāi)發(fā)出多款 PDC。

       另外，得益于監管環(huán)境的優(yōu)化及靶向治療需求的不斷提升，亞太地區企業(yè)在近幾年的全球PDC市場(chǎng)比較活躍，尤屬日本在PDC藥物研發(fā)中走在前列。其中日本PeptiDream是PDC龍頭企業(yè)，已布局了40多個(gè) PDC 項目，且近十年已經(jīng)將PDPS技術(shù)非獨家授權給全球超10家公司，包括百時(shí)美施貴寶、諾華、禮來(lái)、默沙東、武田等跨國巨頭，以及RNAi龍頭公司Alnylam等。

       與海外研發(fā)相比，國內PDC藥物研究進(jìn)展相對落后，不過(guò)，作為站在多肽肩膀上的偶聯(lián)藥物，近幾年伴隨著(zhù)國內多肽藥物的臨床認可度越來(lái)越高，患者對多肽藥物的需求不斷增加，同時(shí)受技術(shù)、需求、政策等因素的驅動(dòng)，中國多肽類(lèi)藥物市場(chǎng)規模正在迅速增長(cháng)，PDC的研發(fā)在國內越來(lái)越得到關(guān)注，越來(lái)越多的企業(yè)涉足PDC的開(kāi)發(fā)，同宜醫藥、博瑞醫藥、盛諾基醫藥、星聯(lián)肽生物等企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始嶄露頭角。

       難題攻克

       2000億美元市場(chǎng)正待開(kāi)發(fā)

       雖然PDC存在諸多優(yōu)勢，且眾多企業(yè)已開(kāi)始布局，但PDC仍有局限性，即循環(huán)穩定性差，會(huì )很快被腎臟清除，必須在循環(huán)內保持穩定，以防止細胞毒性有效載荷提前釋放并導致全身暴露；由于胃腸道蛋白酶的存在，與蛋白質(zhì)類(lèi)藥物類(lèi)似，PDC藥物目前不能口服，只能通過(guò)靜脈注射給藥，限制了其臨床應用。

       不過(guò)好在目前針對PDC循環(huán)穩定性差，已有研究利用不同的納米顆粒來(lái)增強PDC的穩定性，即將 PDCs 與金納米顆粒 (AuNPs) 結合；另外，針對給藥方式的局限，或許未來(lái)可以設計口服大分子藥物的給藥系統，并采用適當的載體或結構修飾，以防止胃腸道系統中酶的降解，并保證PDC吸收到血液中，PDC的局限性正逐步被攻克。

       PDC的未來(lái)市場(chǎng)當屬新藍海，根據Frost & Sullivan統計預測，2022年全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)規模預計達2100億美元，至2030年，全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)規模預計達4830億美元，靶向藥物占抗腫瘤藥物市場(chǎng)的42%；且全球多肽藥物市場(chǎng)也在逐步擴增，2030年有望達1418億美元。

       作為背靠全球腫瘤靶向藥物和多肽兩大“雙王炸”市場(chǎng)的PDC，毋庸置疑，其前景十分廣闊。

       結語(yǔ)

       ADC的爆火點(diǎn)亮了PDC的未來(lái)，盡管目前PDC依舊是一片藍海，但PDC憑借著(zhù)：分子量小、免疫原性低、細胞毒性藥物選擇面廣等不可替代的優(yōu)勢為自己打出新天地。雖然目前研發(fā)進(jìn)展較快的企業(yè)聚集在海外，但近年來(lái)，隨著(zhù)我國經(jīng)濟社會(huì )的快速發(fā)展和生活模式的改變，藥品研發(fā)創(chuàng )新活力呈現飛速上升趨勢，其中多肽類(lèi)藥物市場(chǎng)也在迅速增長(cháng)，PDC作為其中的黑馬，未來(lái)不可小覷。

       縱觀(guān)我國目前藥物扎堆賽道，生物類(lèi)似藥、PD-1/L1、ADC藥物“人滿(mǎn)為患”，PDC藥物或許將是中國偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)企業(yè)另辟蹊徑所在。從概念到成熟，ADC用了100年的時(shí)間，當下的PDC正如曾經(jīng)的ADC，處在“積小流”階段，相信如ADC般的潑天富貴也會(huì )輪到PDC，時(shí)間會(huì )見(jiàn)證一切。