近日，恒瑞醫藥子公司盛迪醫藥開(kāi)發(fā)的HRS9531片的臨床試驗申請獲得國家藥品監督管理局（“NMPA”）受理。
關(guān)于HRS9531
HRS9531是恒瑞醫藥自主研發(fā)的新型GLP-1和GIP雙重受體激動(dòng)劑，可通過(guò)同時(shí)激動(dòng)GLP-1和GIP受體，發(fā)揮葡萄糖依賴(lài)性的促胰島素分泌、抑制食欲和改善胰島素敏感性等作用，幫助降低血糖和減輕體重。
2023年5月，HRS9531注射液獲NMPA批準開(kāi)展臨床試驗，適應癥為減重。2021年9月，HRS9531針對2型糖尿病的適應癥獲批臨床；2021年11月，恒瑞啟動(dòng)了一項隨機、雙盲、劑量遞增、安慰劑對照的I 期臨床研究，旨在評估單次和多次皮下注射HRS9531注射液用于健康受試者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)，該研究已于2022年9月完成；2022年8月，恒瑞又啟動(dòng)了一項隨機、雙盲、安慰劑對照、開(kāi)放標簽、陽(yáng)性藥物對照的I期臨床研究，旨在評估多次皮下注射HRS9531對比度拉糖肽用于2型糖尿病受試者的安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)及藥效學(xué)，2023年4月底，該研究入組患者已招募完成。
2023 ADA年會(huì )上，公司披露了健康受試者中的安全性、耐受性、PK和PD數據。在SAD中，健康受試者隨機（4:1）接受皮下注射HRS9531（0.1mg、0.3mg、0.9mg、2.7mg、5.4mg和8.1mg）或安慰劑治療。在MAD中，健康受試者隨機（4:1）接受HRS9531 [0.9 mg、2.7 mg和5.4 mg（2.7/2.7/4.0/5.4mg滴定）]或安慰劑治療，每周1次，持續4周。兩組的主要終點(diǎn)均為安全性和耐受性。分別有60例和30例受試者被納入SAD和MAD。
具體數據表現：
在0.9~8.1 mg劑量范圍內，HRS9531的藥物暴露與劑量成比例。SAD的中位Tmax和平均t1/2分別為48~72 h和156~182 h，MAD在第4次給藥后的中位Tmax和平均t1/2分別為48~72 h和169~192 h。
在單次和多次給藥后，空腹血糖（FPG）水平均呈劑量依賴(lài)性下降。
在MAD中，與安慰劑相比，第23天時(shí)口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）0~2 h葡萄糖曲線(xiàn)下面積（AUC）呈劑量依賴(lài)性下降。
在SAD中，體重下降呈劑量依賴(lài)性，8.1mg組第8天時(shí)平均最大減重幅度為3.8kg（4.9%）。在MAD中，0.9~5.4mg組第29天時(shí)（治療4周后）的平均減重幅度范圍為4.3~7.7kg（6.7%~9.3%），5.4mg組第36天時(shí)的減重幅度最大（8.0 kg，10.0%）。
在安全性上，HRS9531耐受性良好，能明顯降低血糖和體重。不良事件均為輕度到中度（大多數為輕度），未發(fā)生嚴重低血糖或其他嚴重事件。
這些數據支持HRS9531治療代謝相關(guān)疾病（如T2DM和肥胖）的進(jìn)一步臨床開(kāi)發(fā)。
關(guān)于GLP-1/GIP受體激動(dòng)劑
與單一GLP-1RA相比，多靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)將提供更大的治療潛力。新的開(kāi)發(fā)方向致力于將GLP-1RA與涉及能量和營(yíng)養方面的其他治療路徑相結合，如與葡萄糖依賴(lài)的促胰島素多肽（GIP）、調節能量代謝的胰高血糖素（GCG）等相結合發(fā)揮協(xié)同作用。
GIP是一種腸促胰島素，由小腸上部的K細胞分泌，正常生理條件下，餐后GIP水平大約是GLP-1的四倍。與GLP-1不同的是，GIP具有糖依賴(lài)的促胰高血糖素性和促胰島素性，即低血糖條件下刺激胰高血糖素分泌，高血糖條件下刺激胰島素分泌。
據不完全統計，目前在研的涉及GLP-1/GIP受體的治療藥物56種，僅替爾泊肽一款藥物獲批，除雙靶點(diǎn)外還包括三靶點(diǎn)以及多靶點(diǎn)藥物。在國內布局來(lái)看，博瑞醫藥、恒瑞醫藥、翰森制藥、眾生睿創(chuàng )的產(chǎn)品均進(jìn)入II期臨床。
關(guān)于恒瑞醫藥在代謝領(lǐng)域的布局
恒瑞醫藥在代謝性疾病方面的研發(fā)管線(xiàn)布局強大，去年，在減肥藥持續演進(jìn)的邏輯之下，恒瑞估值又迎來(lái)新一輪提升。
恒瑞在內分泌和代謝領(lǐng)域的布局
在減重領(lǐng)域，3款含GLP-1靶點(diǎn)藥物分別為HRS9531、HRS-7535、HR17031，均已進(jìn)入II 期臨床。
HRS-7535片亦為公司自主研發(fā)的GLP-1藥物，根據在第83屆美國糖尿病協(xié)會(huì )科學(xué)年會(huì )上披露的數據，HRS9531耐受性良好，能明顯降低血糖和體重；HRS-7535在單次遞增劑量和多次遞增劑量方面均具有可接受的安全性和良好的藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)，且受試者體重明顯下降。
HR17031注射液是公司自主研發(fā)的基礎長(cháng)效胰島素與GLP-1類(lèi)似物的固定比例復方注射液，擬用于治療2型糖尿病。
除了上述3款藥物外，恒瑞醫藥在減重方面的布局還有諾利糖肽、SHR-2042，其中諾利糖肽于2020年12月獲批開(kāi)展肥胖或超重合并至少一個(gè)體重相關(guān)并發(fā)癥適應癥的臨床試驗。另有一款GCGR 抗體/GLP-1融合蛋白SHR-1816，擬皮下注射用于治療成人糖尿病，2022年3月獲批I期臨床研究。
在糖尿病領(lǐng)域，磷酸瑞格列汀2型糖尿病適應癥已于2023年6月獲批，采用前藥的設計理念，抑制DPP-IV（可以降解GLP-1的酶）的活性更強，特異性更高，更加強效、安全。
研發(fā)進(jìn)展較快的還有：靶點(diǎn)為SGLT2/****的HR20033、DPP-IV/****的HRX0701，均已進(jìn)入NDA；此外，靶點(diǎn)為胰島素的INS068、DPP-IV/****/SGLT2的HR20031，也都進(jìn)入III期臨床。
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