鼻腔噴霧可用于鼻腔局部或全身給藥。它們在局部用于治療鼻塞和過敏性鼻炎等疾病。在某些情況下，鼻腔給藥途徑也可以是全身治療的首選，因為它提供了一種可以替代注射給藥的有效方法。藥物活性物質(zhì)可以非常迅速地直接通過鼻子吸收。許多全身給藥的藥物以鼻噴霧劑的形式存在，常用于鎮(zhèn)痛劑、偏頭痛、骨質(zhì)疏松癥和惡心等適應癥的治療。其他應用于包括激素替代療法、阿爾茨海默病和帕金森病的治療。鼻腔噴霧劑被視為一種更有效的藥物運輸方式，有可能穿過血腦屏障（Blood Brian Barrier）給藥。
圖1. 鼻腔結構示意圖，來源：NanoPharma
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鼻腔給藥的優(yōu)勢及
受重視原因
鼻腔給藥對于某些適應癥來說具有其它給藥途徑不具備的優(yōu)勢，例如對于COVID-19病毒，鼻腔給藥可以將藥物活性分子遞送到感染/作用的主要部位。鼻腔的脈管系統(tǒng)通常有利于全身遞送，尤其有利于粘膜抗體的遞送。除此之外，鼻腔給藥是非侵入性的，相對于注射給藥可以享有更高的患者接受度和依從性，同時同樣避免了胃腸道中的首過代謝。
由于多種因素的共同作用，鼻腔給藥領域成為了制劑領域重要的給藥途徑。首先，COVID-19產(chǎn)生了重大影響。鼻腔途徑是病毒的主要進入點，因此人們對開發(fā)經(jīng)鼻遞送的預防劑和疫苗產(chǎn)生了相當大的興趣。這使得研發(fā)者將注意力集中在緩釋配方上，以確保更持久的保護，以及抗體和其他生物制劑的遞送，而不單單是關注藥物活性中間體。鼻用疫苗提供了粘膜免疫的可能，以補充肌肉注射疫苗提供的全身免疫。
第二個重要的驅(qū)動因素是“鼻子到大腦”遞送途徑，對于解決大腦和中樞神經(jīng)系統(tǒng) （CNS，central nervous system）疾病的有效性。鼻腔給藥具有對中樞神經(jīng)系統(tǒng)較高的生物利用度，以及較低的全身血液濃度方面的優(yōu)勢。這些優(yōu)勢可以保障最小的副作用，以及良好的藥效。血腦屏障（BBB, blood brain barrier）在阻止大多數(shù)藥物和幾乎所有生物制劑通過方面非常有效，然而鼻腔給藥可以克服這種限制，從而實現(xiàn)許多新的療法。
第三個因素是快速救援，鼻腔藥物遞送充分利用鼻腔豐富的脈管系統(tǒng)，相對于靜脈注射實現(xiàn)快速起效的優(yōu)勢，而且使用方法更為簡易，利于緊急情況下的快速救援。
綜合以上優(yōu)勢，鼻用藥物開發(fā)項目快速增加。研究者對于如何最好地傳遞蛋白質(zhì)、抗體、疫苗甚至mRNA的理解，在廣度和深度兩個維度都得到了拓展。納米顆粒的制劑技術在制藥行業(yè)正變得越來越普遍，該技術的進步同時也在推動鼻腔給藥的發(fā)展。然而，對于鼻用藥物產(chǎn)品，學術界和工業(yè)界還沒有建立起完 美的體外體內(nèi)相關性，并且在賦形劑方面仍然相對受限。
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鼻腔給藥的關鍵質(zhì)量特性
鼻腔給藥的關鍵挑戰(zhàn)包括：靶向最 佳治療區(qū)域、防止?jié)B透到肺部、避免刺激鼻粘膜、確保足夠的保留時間、粘液纖毛清除等。鼻用藥物產(chǎn)品是“組合”產(chǎn)品，其性能由設備和制劑之間的相互作用決定。設備的選擇通常受以下因素的影響：應用（例如疫苗）、目標患者群體、無防腐劑給藥的要求以及商業(yè)限制。噴霧設備在結構材料、內(nèi)部幾何形狀和防止微生物污染的特征方面需要著重考慮。從制劑的角度考慮，關鍵質(zhì)量特性（CQA，Critical Quality Attributes）包括pH、滲透壓和流變特性。遞送的顆粒或液滴尺寸是關鍵，因為它對體內(nèi)行為產(chǎn)生重要影響。
對于液體制劑來說，需要控制的一個關鍵質(zhì)量屬性是總體滲透壓，它通常需要保持在290~500 mosm/kg范圍內(nèi)，以避免鼻粘膜刺激，但對于緊急情況或一次性應用等特殊情況，滲透壓的最高限值可以適當放寬。除此之外，液體制劑的pH值也需要嚴格控制，因為它會影響局部耐受性，并且可能對藥物穩(wěn)定性來說至關重要。通常情況下，微酸性的pH值是最 佳的。
鼻用藥液體制劑的流變學特性，尤其是粘度，對于霧化性能和鼻腔中的沉積起著極為關鍵的影響作用，它能夠直接影響噴霧液滴大小，對于藥物保留也可能至關重要。因為，鼻腔黏膜纖毛清除機制在清除異物方面發(fā)揮重要作用，因此藥物化學家可能需要通過流變學角度，以及使用黏膜粘合劑的手段來抵消它們的影響。
遞送液滴的大小會影響體內(nèi)沉積，因此在制劑過程中需要并對其進行嚴格控制，以促使液滴在目標部位沉積，并最大限度地減少可引起毒性作用的肺部遞送。
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鼻腔給藥面臨的問題與挑戰(zhàn)
在遞送生物制劑時，粘液纖毛清除是一項主要挑戰(zhàn)，它可以在生物藥物被吸收之前就將其粗暴地清除。所謂的生物藥物，指的是蛋白質(zhì)、肽、抗體和核酸分子等，它們比傳統(tǒng)的小分子藥物大得多，并且膜通透率很低，因此較難實現(xiàn)有效吸收或延長治療效果。此外，粘液由較長的疏水性多肽分子組成，通常與含親水性蛋白質(zhì)不相容。這些生物大分子固有的不穩(wěn)定性，也是制劑中不可忽略的重要因素。生物制劑可能會因靜電、酶促作用和霧化過程中的剪切作用而分解、聚集從而失去活性。塑料表面容器對于蛋白質(zhì)的吸收，也是一個公認的問題。
鼻腔給藥制劑面對的第一個選擇是粉末還是液體制劑？鼻用粉末不太常見，但這種制劑方法卻具有一些明顯的優(yōu)勢，特別是在用遞送高劑量的藥物和藥品運輸方面優(yōu)勢明顯。另一方面，液體制劑往往起效更快，因為其省略了體內(nèi)溶解的環(huán)節(jié)，通常是生物制劑更容易選的解決方案。省略了具有挑戰(zhàn)的凍干或噴霧干燥工藝環(huán)節(jié)，因此能夠更快地實現(xiàn)生產(chǎn)工藝的開發(fā)。對于液體制劑來說，可以通過添加諸如粘度調(diào)節(jié)劑、粘膜粘附聚合物、緩沖劑和防腐劑等賦形劑，來控制制劑的性能。
粉末制劑除了活性藥物之外，通常含有載體物質(zhì)，例如乳糖、甘露醇或羥丙基甲基纖維素 (HPMC) （載體的選擇相對較少），載體物質(zhì)與活性藥物成分混合或共噴霧干燥。在某些情況下，額外的賦形劑可用于不同用途，例如優(yōu)化噴霧干燥過程，以控制極小顆粒的比例，從而減少藥物在肺部的沉積可能。粉末顆粒的大小和形狀是至關重要的，因為這些參數(shù)將高度影響劑量分散。
需要注意的是，在配制生物制劑時，防腐劑經(jīng)常會起到反作用。比如苯扎氯銨（圖1）是最廣泛使用的鼻腔噴霧防腐劑，但它可能會導致蛋白質(zhì)從溶液中沉淀出來。
圖2. 苯扎氯胺化學結構式
藥物吸收當然是關系到鼻腔噴霧制劑成敗的重中之重。藥物的有效吸收是藥效的關鍵，但目前的技術發(fā)展尚難確定，藥物到底是直接輸送到大腦還是通過全身系統(tǒng)循環(huán)。將這兩種體內(nèi)途徑區(qū)別分析是一項困難的研究內(nèi)容。相比之下，賦形劑直接被大腦吸收是需要避免的情況，防止非活性成分不必要的吸收對于鼻腔噴霧制劑的開發(fā)同樣重要。
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鼻腔噴霧未來發(fā)展的
技術重點
面對首當其沖的黏液纖毛清除挑戰(zhàn)，以及持續(xù)釋放和藥物保留的要求，鼻腔噴霧藥的發(fā)展方向首先指向了更先進和復雜的制劑配方。另一方面，通過控制液滴的大小來促進藥物輸送，以及開發(fā)無防腐劑的噴霧產(chǎn)品同樣取決于制劑配方與噴霧劑的設備。
擴展賦形劑的選擇范圍，尤其是選擇更好的黏膜粘合劑和滲透增強劑，將對鼻腔噴霧藥的藥效產(chǎn)生深遠影響。但在實現(xiàn)這些愿景之前，研究者需要首先建立更強大的體外工具，特別是評估黏液和制劑之間的體內(nèi)相互作用。在實現(xiàn)這些基本的要求之前，很難跨越性地深刻理解賦形劑的真正作用機理?？梢哉f，目前在開發(fā)賦形劑方面的工作，在很大程度上是一種試錯法的策略，如何將其引入QbD的模式也是研究者們未來需要努力的目標。
除此之外，納米技術的發(fā)展與鼻腔噴霧藥物的進步也息息相關。納米乳液、納米顆粒和納米膠束的應用，可以更有效地實現(xiàn)鼻腔藥物遞送的目標，但同時也要警惕這一技術可能帶來的副作用，比如透增強劑等賦形劑的遞送抵達腦部。
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展望鼻腔噴霧
未來的應用領域
鼻腔疫苗未來可能會變得更加普遍，不僅適用于呼吸道病毒，還可能適用于艾滋病毒等其他疾病。此外，鼻對腦遞送的制劑或許能夠?qū)ε两鹕霞膊∪〉靡欢ǔ晒Ｉ镏苿┑呐d起，對鼻腔給藥的促進作用將越來越明顯。未來更多的生物制劑將有可能通過這條遞送路線實現(xiàn)其藥用價值，有望提高人們應對包括慢性鼻炎、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病在內(nèi)的多種疾病的能力。
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