2024年1月9日，跨國藥企衛材（中國）藥業(yè)有限公司宣布，針對阿爾茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）的突破性靶向藥物樂(lè )意保®（侖卡奈單抗/ Lecanemab）獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準，正式進(jìn)入中國，用于治療由阿爾茨海默引起的輕度認知障礙和輕度癡呆。

       侖卡奈單抗是目前第一種也是唯一完全獲批的通過(guò)清除β-淀粉樣蛋白（β-amyloid Protein，Aβ）作用機制延緩AD進(jìn)展、降低認知功能衰退速度的藥物，曾被美國《科學(xué)》雜志列為2023年度十大科學(xué)突破之一。2023年7月在美國獲得完全批準，2023年9月在日本獲得批準，中國是第三個(gè)批準侖卡奈單抗上市的國家。據衛材（中國）方面透露，該藥預計2024年7月中旬就會(huì )在國內上市。

       此消息一出在醫藥界引發(fā)較大關(guān)注，一方面是由于阿爾茨海默發(fā)病機制復雜且臨床試驗審核程序非常嚴苛，其新藥研發(fā)有著(zhù)業(yè)界公認99.6%的最高失敗率[1]，被稱(chēng)為藥物研發(fā)的“死亡谷”，羅氏、默沙東、阿斯利康等知名藥企都曾折戟或落敗。另一方面，之前全球批準用于治療AD的藥物只有兩類(lèi)，分別是乙酰膽堿酯酶抑制劑類(lèi)藥物（多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等）和NMDA受體拮抗劑類(lèi)藥物（美金剛），尚無(wú)侖卡奈單抗這種β-淀粉樣蛋白抗體類(lèi)藥物。針對全球首 款獲批進(jìn)入中國的阿爾茨海默病靶向藥，本文就侖卡奈單抗的起源、作用機制、臨床效果等方面進(jìn)行簡(jiǎn)要分析和介紹，以期帶領(lǐng)讀者更加全面地了解這款藥物。

       01

       侖卡奈單抗的誕生

       侖卡奈單抗（Lecanemab）背后的男人是一位瑞典醫學(xué)教授Lars Lannfelt，可以說(shuō)如果沒(méi)有他，就沒(méi)有后續的故事。

       20世紀90年代，基于對Aβ-Arctic突變（APPE693G，導致Aβ寡聚體/初原纖維的產(chǎn)生增多和原纖維的加速形成，引起早發(fā)性AD）的重大發(fā)現，Lars Lannfelt教授在癡呆癥研究領(lǐng)域聲名鵲起。彼時(shí)科學(xué)家認為淀粉樣斑塊是罹患阿爾茨海默的主要原因，而Lars Lannfelt教授則認為大腦中寡聚體和原纖維組成的可溶性Aβ聚集體是AD真正的病因，并以此作為切入點(diǎn)探索關(guān)于A(yíng)D的治療手段。2005年左右，Lars Lannfelt教授參與創(chuàng )辦的BioArctic公司研究開(kāi)發(fā)得到了靶向Aβ原纖維的抗體mAb158（BAN2401/Lecanemab的小鼠前體類(lèi)抗體），而這也是侖卡奈單抗的前身。

       圖1.侖卡奈單抗作用于大腦Aβ蛋白，來(lái)源：藥渡數據

       同一年，BioArctic和衛材就阿爾茨海默病的疾病修飾治療進(jìn)行了研究合作，重點(diǎn)開(kāi)發(fā)Lecanemab。2007年，衛材和BioArctic簽訂協(xié)議，獲得了Lecanemab用于治療阿爾茨海默病的全球研發(fā)、生產(chǎn)和上市權利。自此，歷經(jīng)20年的研發(fā)，2023年7月侖卡奈單抗終于獲得FDA的完全批準用于治療早期阿爾茨海默病。

       02

       作用機制

       阿爾茨海默是一種起病隱匿、進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)退行性疾病，臨床上主要表現為認知功能下降、日常生活能力受損及精神行為癥狀。AD的發(fā)病機制復雜多樣，雖然有多種假說(shuō)但尚無(wú)具體定論，主要包括淀粉樣蛋白級聯(lián)假說(shuō)、膽堿能損傷假說(shuō)和Tau蛋白異常磷酸化等[2]。

       淀粉樣斑塊作為阿爾茨海默的典型病理特征之一，其主要成分是Aβ。淀粉樣蛋白級聯(lián)假說(shuō)認為，正常人體內淀粉樣前體蛋白（Amyloid Precursor Protein，APP）合成后，可通過(guò)非淀粉質(zhì)源途徑和淀粉質(zhì)源途徑水解，其中淀粉質(zhì)源途徑中主要依靠β和γ分泌酶切割加工。但是隨著(zhù)年齡增長(cháng)或者β和γ分泌酶的功能異常，會(huì )導致Aβ40和Aβ42單體產(chǎn)生，單體進(jìn)一步寡聚、聚集形成斑塊，阻塞了離子通道，增加線(xiàn)粒體氧化應激，從而破壞了健康的神經(jīng)元，最終導致神經(jīng)元功能喪失（圖2）。

       圖2. Aβ蛋白對神經(jīng)元的影響

       侖卡奈單抗作為一種重組人源化免疫球蛋白IgG1單克隆抗體，對可溶性Aβ蛋白聚集體具有高度的親和力，正是通過(guò)與Aβ蛋白N末端的靶向結合，促進(jìn)清除異常積累的Aβ蛋白，進(jìn)而減少淀粉樣斑塊的形成，緩解阿爾茨海默疾病進(jìn)展。需要強調的是，侖卡奈單抗只能減緩認知衰退等疾病進(jìn)程，并不能逆轉它，也就是無(wú)法治愈阿爾茲海默病。

       03

       臨床研究結果

       臨床上針對阿爾茨海默疾病進(jìn)展的判斷，可以通過(guò)正電子發(fā)射斷層掃描（Positron Emission Tomography，PET）檢測患者腦部Aβ斑塊的變化情況，配合阿茲海默病綜合評分（Alzheimer's Disease Composite Score，ADCOMS）、阿茲海默病評估量表-認知自量表（Alzheimer's Disease Assessment Scale，ADAS-Cog）以及臨床失智癥評分總和（Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes，CDR-SB）等量表評分手段。

       侖卡奈單抗的臨床IIb期研究中，856名早期A(yíng)D患者被隨機分為5個(gè)劑量組，分別為每2周2.5mg/kg、每個(gè)月5mg/kg、每2周5mg/kg、每個(gè)月10mg/kg，以及每2周10mg/kg。起先在12個(gè)月的節點(diǎn)上，侖卡奈單抗未能達到其主要臨床終點(diǎn)，接近宣判“死刑”。但是在18個(gè)月的節點(diǎn)上，阿爾茨海默疾病進(jìn)展出現顯著(zhù)緩解。臨床結果表明，侖卡奈單抗在A(yíng)β斑塊的減少上，展現了劑量相關(guān)性。在最高劑量組（每2周10mg/kg）中，通過(guò)PET檢測，患者的淀粉樣蛋白平均下降近70個(gè)單位，達到了統計學(xué)上的顯著(zhù)性（P<0.0001）。

       此外，在18個(gè)月時(shí)，81%的患者其狀態(tài)從淀粉樣蛋白陽(yáng)性轉為了陰性（P<0.0001）。同時(shí)相較于安慰劑對照組，患者的臨床衰退（依據ADCOMS評分）減少了30%（p=0.034）[3]。

       2022年進(jìn)行的多中心、雙盲III期臨床試驗中，1795例年齡在50至90歲的早期A(yíng)D患者被分為侖卡奈單抗治療組（898例）和對照組（897例），接受為期18個(gè)月10 mg/kg、2周1次的靜脈給藥治療[3]。臨床結果顯示，與對照組相比，侖卡奈單抗使早期A(yíng)D患者的認知功能障礙進(jìn)展速度減緩27%：

       兩組CDR-SB評分分別為1.21和1.66（差異0.45，95%CI -0.67 ~-0.23，P＜0.001）（圖3）；

       兩組ADCOMS評分分別為0.164和0.214（差異-0.050，95%CI -0.074 ~-0.027，P＜0.001）。

       Aβ斑塊方面，治療組和對照組的基線(xiàn)水平分別為77.92 centloids和75.03 centloids，治療18個(gè)月后，兩組的淀粉樣蛋白水平分別為-55.48 centloids和3.64 centloids（差異-59.12 centloids，95%CI -62.64~-55.60，P＜0.001），結果同樣具有顯著(zhù)統計學(xué)意義。不管是減緩認知功能障礙還是清除Aβ蛋白，侖卡奈單抗展現出了明顯的治療優(yōu)勢。此外，在對受試者腦脊液亞組和血漿分析中，侖卡奈單抗治療組的Aβ蛋白、Tau蛋白、神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥的標志物與對照組相比都有更大程度下降。

       圖3. 治療組和對照組CDR-SB隨治療時(shí)間的變化[4]

       需要注意的風(fēng)險是，腦腫脹和腦出血是侖卡奈單抗常見(jiàn)的副作用。關(guān)于腦腫脹，臨床研究中表明，治療組患者出現腦腫脹的比例為12.6%，而對照組的比例則為1.7%，接受侖卡奈單抗治療的AD患者有更高的腦腫脹發(fā)生風(fēng)險。主要癥狀表現為頭痛、視力障礙和意識混亂。在治療過(guò)程中，大多數患者為輕度至中度腦腫脹，多發(fā)生在治療的前3個(gè)月，通常在4個(gè)月內能夠得到明顯緩解，少數患者腦腫脹癥狀較為明顯。針對腦出血，研究表明，接受侖卡奈單抗治療過(guò)程中有17.3%的患者出現腦出血，而安慰劑組則為9%，最常見(jiàn)癥狀是頭暈。

       定價(jià)方面，侖卡奈單抗說(shuō)明書(shū)的推薦劑量為10mg/kg，每?jì)芍苁褂靡淮巍Ｈ绻创擞嬎悖晃?0kg的患者年均治療費用約為18萬(wàn)元，比此前海南博鰲樂(lè )城國際醫療旅游先行區（2023年10月，侖卡奈單抗通過(guò)海南省藥品監督管理局審核落地海南博鰲先行先試區）的定價(jià)減少約8萬(wàn)元。最新的定價(jià)大致與美國市場(chǎng)定價(jià)相同。具體花費會(huì )根據患者體重的差異而浮動(dòng)。

       04

       國內多家藥企布局

       據國際阿爾茲海默病協(xié)會(huì )網(wǎng)站顯示，目前全球已有超過(guò)5520萬(wàn)的阿爾茨海默病患者，平均每3秒鐘全球就新增1人罹患阿爾茨海默病。由于人口基數大，中國的阿爾茨海默病患者在全球占比較多，據國家衛健委統計，2022年我國60歲及以上人口中約有1000萬(wàn)名阿爾茨海默病患者。

       鑒于龐大的市場(chǎng)需求，即使是一塊難啃的硬骨頭依然不乏眾多挑戰者，據銀河證券2023年11月研報顯示，國內已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的阿爾茨海默病新藥共有34款，包括先聲藥業(yè)、恒瑞醫藥、海正藥業(yè)、通化金馬等。

       恒瑞醫藥

       其中，最受關(guān)注的是恒瑞醫藥自主研發(fā)的人源化抗Aβ抗體SHR-1707，該藥有望成為國內首 款自研抗Aβ單抗，目前該研究已經(jīng)完成了首例患者入組及給藥，2023年11月恒瑞醫藥在公開(kāi)平臺上表示，SHR-1707的研究結果整體表現符合預期。

       先聲藥業(yè)

       2021年，先聲藥業(yè)與Vivoryon達成超5億美元的合作，引進(jìn)了針對具有神經(jīng)毒性的淀粉樣蛋白N3pE（pGlu-Abeta）阿爾茨海默治療藥物的權益，成為國內最早引入AD創(chuàng )新藥管線(xiàn)的企業(yè)。

       通化金馬

       通化金馬布局的是一款新的乙酰膽堿酯酶抑制劑“琥珀八氫氨吖啶片”，該藥用于治療輕中度AD。2023年9月20日，公司宣布“琥珀八氫氨吖啶片”III期臨床試驗成功，達到主要臨床試驗終點(diǎn)。

       小結

       雖然，阿爾茨海默的致病機理尚未明晰，但其臨床治療還有很大的空間，一是關(guān)注另一個(gè)病理性蛋白Tau蛋白；二是針對加重AD病理變化的神經(jīng)炎癥、血管損傷等，進(jìn)行藥物研發(fā)；三是借鑒腫瘤免疫“雞尾酒”療法，未來(lái)AD治療可以更趨于多元化，多措并舉地針對不同的靶點(diǎn)聯(lián)合用藥。

       侖卡奈單抗的順利出線(xiàn)無(wú)疑是該領(lǐng)域的一大突破，不管是對醫藥研發(fā)公司還是AD患者來(lái)說(shuō)都是新的曙光，相信在不遠的未來(lái)，肯定有一款藥物或療法能夠真正治愈阿爾茨海默。