近年來(lái)，多種新型降脂藥物不斷涌現，如PCSK9靶點(diǎn)藥物、單抗類(lèi)藥物以及siRNA藥物，相比于經(jīng)典的他汀類(lèi)藥物，這些藥物提升了患者用藥的順應性，如siRNA降脂藥物Inclisran可實(shí)現每半年注射一次便可持續起效。
然而，近期一款超長(cháng)效「降脂王 者」浮出水面，將長(cháng)效降脂藥物推至新高度：
由Verve Therapeutics研發(fā)的基因編輯藥物VERVE-101可能實(shí)現一次給藥、終生降脂，并通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗及臨床1期試驗初步得到證實(shí)。
01
降脂一勞永逸？
對于基因編輯技術(shù)大家可能都不陌生，2023年全球首 款基于CRISPR/Cas9基因編輯藥物Casgevy已經(jīng)正式獲批上市。而VERVE-101所用到的基因編輯技術(shù)不同于CRISPR/Cas9，可以稱(chēng)之為CRISPR/Cas9技術(shù)的升級版。
VERVE-101采用了單堿基編輯技術(shù)（BEs），即可以將特定的堿基進(jìn)行替換，如將胞嘧啶（C）替換為胸腺嘧啶（T），VERVE-101正是通過(guò)這種技術(shù)，成功使PCSK9基因失活，進(jìn)而降低血液中PCSK9蛋白水平以及LDL-C水平。
VERVE-101首先在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物動(dòng)物上進(jìn)行了有效性及耐受性驗證，試驗結果顯示，VERVE-101可降低動(dòng)物血液中83%的PCSK9蛋白以及69%的LDL-C，藥物可持續起效476天。該結果將成為VERVE-101可長(cháng)效降脂或永 久降脂的關(guān)鍵性證據。
此外，臨床1期數據顯示，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg以及0.6 mg/kg試驗組患者的3名受試者血液中PCSK蛋白水平分別下降47%、59%以及84%，詳見(jiàn)下圖1。
圖1 PCSK蛋白下降水平
圖片來(lái)源：參考文獻1
對于LDL-C水平，患者使用VERVE-101 28天后，0.45 mg/kg試驗組2名受試者血液中LDL-C分別下降39%和48%，0.6 mg/kg試驗組受試者下降55%，詳見(jiàn)下圖2。
圖2 LDL-C下降水平
圖片來(lái)源：參考文獻1
最為重要的是，在0.6 mg/kg試驗組，LDL-C下降水平在180天時(shí)仍保持穩定，下降水平為55%，詳見(jiàn)下圖3。
圖3 LDL-C下降水平可維持180天
圖片來(lái)源：參考文獻1
該藥物具體能夠起效多久，目前仍在跟進(jìn)中，但是通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗以及臨床試驗數據，長(cháng)效/永 久降脂似乎成為可能。如果VERVE-10最終被證明是安全有效的，并且可以持續多年甚至永 久降脂，那么該藥物將有劃時(shí)代的意義。
02
CRISPR，
當之無(wú)愧的基因編輯王 者
基因編輯是一種直接對遺傳物質(zhì)中的特定序列進(jìn)行定點(diǎn)敲除、插入或突變的技術(shù)。隨著(zhù)對基因編輯技術(shù)的不斷發(fā)展，CRISPR技術(shù)的出現使基因編輯技術(shù)發(fā)生了質(zhì)的飛躍。
基因編輯技術(shù)有鋅指核酸酶技術(shù)(ZFNs)、類(lèi)轉錄激活因子效應核酸酶技術(shù)(TALENs)以及規律成簇間隔的的短回文重復序列技術(shù)（CRISPR）。目前臨床應用最火的當屬CRISPR基因編輯技術(shù)，而CRISPR基因編輯主要分為3種技術(shù)，即CRISPR/Cas9、CRISPR/Base editers（BEs）以及CRISPR/Prime editers（PEs）。
1、CRISPR/Cas9：造就全球首 款基因編輯藥物
CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)是首 個(gè)被改造后用于人體細胞基因修飾。基于此技術(shù)，2023年11月16日，全球首 款CRISPR/Cas9基因編輯藥物Casgevy在英國批準上市，用于治療12歲及以上輸血依賴(lài)性地中海貧血或伴有復發(fā)性血管閉塞危象的鐮狀細胞病患者。
臨床數據顯示，Casgevy對于12個(gè)月內減輕患者疼痛感的有效性可達97%，對于減輕患者輸血需求的有效性可達到93%
除獲批的Casgevy，還有多款基于CRISPR/Cas9技術(shù)的藥物處于臨床階段，如CTX110，CTX112，CTX130以及CTX13等。
2、CRISPR/Base Editers（BEs）：基因編輯的未來(lái)之星
單堿基編輯技術(shù)（BEs）被譽(yù)為基因編輯未來(lái)之星，因為該技術(shù)可精確、高效地將DNA或者RNA中的一個(gè)堿基替換為另一個(gè)堿基。單堿基編輯技術(shù)由于具有不產(chǎn)生雙鏈斷裂、無(wú)需供體、高效、精準、以及安全等特點(diǎn)，逐漸成為基因編輯領(lǐng)域的新寵。但是該技術(shù)無(wú)法做到堿基的隨意替換，目前只能將胞嘧啶（C）替換為胸腺嘧啶（T）、將腺嘌呤（A）替換為鳥(niǎo)嘌呤（G）以及將C替換為G等幾種。
而有望終生降脂的基因編輯藥物VERVE-101就是基于此技術(shù)，此外，VERVE-102、VERVE-201、BEAM-101、BEAM-201等藥物也是基于此技術(shù)，目前也已經(jīng)處于臨床研究階段。
3、CRISPR/Prime editers（PEs）：可實(shí)現任意堿基的替換
PEs是繼BEs之后研發(fā)的又一款精準基因編輯技術(shù)，BEs只能完成部分堿基的替換，而PEs可以完成全部12種堿基的替換，除此以外，PEs還能完成任意堿基的插入、缺失。
從機理來(lái)看，PEs更像是BEs的升級版，但是，PEs目前存在編輯效率較低的問(wèn)題，這一問(wèn)題也制約著(zhù)PEs技術(shù)的發(fā)展。
目前，雖然PEs領(lǐng)域還沒(méi)有產(chǎn)品進(jìn)入臨床，但是多項研究已經(jīng)進(jìn)入至動(dòng)物實(shí)驗階段，相信距離臨床研究已經(jīng)不遠了。
03
驚現口服藥物，
全球在研CRISPR基因編輯藥物盤(pán)點(diǎn)
除已獲批上市的Casgevy外，目前全球還有多款CRISPR基因編輯藥物處于臨床階段或臨床前階段，適應癥包括心血管疾病等慢性病以及傳統的β-地中海貧血以及視網(wǎng)膜色素變性等遺傳性疾病。
從劑型來(lái)看，目前在研的CRISPR基因編輯藥物絕大多數為注射劑型，但是有一款較為特殊，為口服劑型，那就是由SNIPR Biome Aps所研發(fā)的SNIPR001。
表1 全球在研基因編輯藥物（部分）
數據來(lái)源：藥智數據
SNIPR001為全球首 款基于CRISPR技術(shù)的口服類(lèi)藥物，該藥物可以選擇性靶向并清除胃腸道中的大腸桿菌，并且不影響胃腸道中的其他微生物菌群，進(jìn)而減少患者胃腸道中的大腸桿菌進(jìn)入血液而造成血液感染。
目前該藥物已被FDA授予快速通道認定，若最終能成功獲批上市，也將成為CRISPR技術(shù)領(lǐng)域的重大突破。
04
結語(yǔ)
VERVE-101的出現，讓“一次給藥，終生降脂”成為可能，但是還需臨床上長(cháng)時(shí)間跟進(jìn)，以驗證該藥物具體起效時(shí)間。若能超長(cháng)效降脂，對于高血脂患者來(lái)說(shuō)將是天大的福音。
此外，基因療法近年來(lái)逐漸興起，基因編輯技術(shù)作為斬獲諾獎的新興技術(shù)，以該技術(shù)為核心的Casgevy成功獲批上市，還有多款藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床階段，并且涉及的領(lǐng)域逐漸多樣化，相信未來(lái)將有更多領(lǐng)域的基因療法獲批，造福萬(wàn)千患者。
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