2023年，FDA共批準了15款腫瘤創(chuàng )新藥，包括4款雙抗新藥、5款單抗及多肽類(lèi)藥物、6款小分子藥物。多個(gè)全新靶點(diǎn)及全新機制藥物獲批上市，如首 個(gè)AKT抑制劑、首 個(gè)口服SERD抑制劑及首 個(gè)可逆BTK抑制劑等。

       其中，多款國產(chǎn)腫瘤創(chuàng )新藥成功登陸美國市場(chǎng)，如和黃醫藥的呋喹替尼、君實(shí)生物的特瑞普利單抗、億帆醫藥的艾貝格司亭α注射液，標志著(zhù)國產(chǎn)創(chuàng )新藥出海實(shí)力的穩步提升。

       表：2023年FDA批準上市的抗腫瘤創(chuàng )新藥

       數據來(lái)源：藥智數據、公開(kāi)資料整理

       雙抗藥物

       2023年，可謂是雙抗的大年，FDA共批準4款雙抗藥物上市，包括CD3/CD20雙抗Epcoritamab及Glofitamab，CD3/GPRC5D雙抗Talquetamab及CD3/BCMA雙抗Elranatamab。

       （1）Epcoritamab(Epkinly)是艾伯維旗下一款CD3/CD20雙抗，于2023年5月獲FDA批準上市，用于經(jīng)過(guò)兩線(xiàn)或多線(xiàn)系統性治療后復發(fā)或難治性（R/R）彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。Epcoritamab-bysp可同時(shí)結合T細胞上的CD3和B細胞上的CD20，并誘導T細胞介導的CD20+細胞殺傷。

       Epcoritamab的上市基于I/II期EPCORE NHL-1試驗的研究結果。試驗結果顯示，在所有接受Epcoritamab治療的DLBCL患者中，客觀(guān)緩解率(ORR)為61%，完全緩解率(CR)為38%，部分緩解率(PR)為23%。中位緩解持續時(shí)間(DOR)為15.6個(gè)月，9個(gè)月的DOR率為63%。

       （2）Glofitamab是羅氏旗下一種新型lgG1樣人源化的CD20xCD3雙特異性抗體，于2023年6月15日獲FDA批準上市，用于治療接受過(guò)2線(xiàn)及以上系統性治療的復發(fā)/難治性(R/R)非特指型彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL，NOS)或濾泡性淋巴瘤引起的大B細胞淋巴瘤(LBCL)成年患者。

       Glofitamab獲得美國FDA的批準是基于I/II期NP30179研究中的積極結果。研究結果顯示，接受格羅菲妥單抗治療的DLBCL患者獲得了持久緩解，總體緩解率(ORR)56%(74/132)，完全緩解率(CR)43%。此外，在對治療有應答的人中，超過(guò)2/3的人表現出至少持續9個(gè)月的緩解。中位緩解持續時(shí)間(mDOR)為18.4個(gè)月。

       （3）Talquetamab是楊森公司旗下一款CD3/GPRC5D雙抗，于2023年8月獲FDA批準上市，適應癥為至少接受過(guò)四種先前治療的成年復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。

       Talquetamab的上市基于II期MonumenTAL-1研究結果。該試驗納入了187例既往接受過(guò)至少4線(xiàn)治療且既往未接受過(guò)T細胞重定向治療的患者。當給藥頻率為每?jì)芍芷は伦⑸?.8 mg/kg時(shí)，73.6%的患者達到ORR，58%達到非常好的部分緩解（VGPR)或以上療效，其中約30%獲得完全緩解(CR)或更好。

       （4）Elranatamab是輝瑞旗下一款CD3/BCMA雙抗，于2023年8月獲FDA批準用于治療既往接受過(guò)至少四線(xiàn)治療（包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體）的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤(R/R MM)成人患者。

       Elranatamab是獲批是基于一項名為MagnetisMM-3的2期試驗數據。這項研究共納入了187名對至少1種PI、1種IMiD和1種抗CD38單克隆抗體耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者。其中關(guān)鍵隊列A共有123名未接受過(guò)BCMA定向治療的患者，總體緩解率(ORR)高達57.7%，完全緩解率為25.8%；隊列B由64名之前接受過(guò)BCMA靶向抗體藥物偶聯(lián)物或CAR-T細胞療法的患者組成，總體緩解率(ORR)為33.3%，9個(gè)月DOR率為84.3%。

       單抗及多肽藥物

       2023年，FDA共批準五款單抗及多肽藥物上市，其中兩款為國產(chǎn)藥物，包括君實(shí)生物的特瑞普利單抗、億帆醫藥的艾貝格司亭α注射液，國產(chǎn)創(chuàng )新藥出海正不斷提速。

       （1）特瑞普利單抗是君實(shí)生物旗下一款PD-1單抗，于2023年10月29日獲FDA批準用于治療一線(xiàn)鼻咽癌及既往含鉑治療過(guò)程中或治療后疾病進(jìn)展的復發(fā)性、不可切除或轉移性鼻咽癌。

       2021年2月2日，君實(shí)生物與Coherus公司簽署了許可與商業(yè)化協(xié)議。根據協(xié)議條款，君實(shí)生物將授予Coherus特瑞普利單抗和兩個(gè)可選項目的許可，并獲得總額最高達11.1億美元的首付款、可選項目執行費和里程碑付款。其中首付款1.5億美元，在達到相應的里程碑事件后，君實(shí)生物將收到累計不超過(guò)3.8億美元的里程碑款，外加許可區域內特瑞普利單抗年銷(xiāo)售凈額20%的銷(xiāo)售分成。

       （2）Retifanlimab是Incyte公司旗下一款PD-1單抗，于2023年3月獲FDA批準上市，用于治療轉移性或復發(fā)性局部晚期默克爾細胞癌(MCC)成人患者。

       Retifanlimab此次的獲批基于一項開(kāi)放標簽、單臂的II期臨床研究(POD1UM-201)數據。

       結果顯示，在此前未接受過(guò)化療的患者(n=65)中，Retifanlimab單藥治療的客觀(guān)緩解率(ORR)為52%。其中12名患者(18%)獲得完全緩解，22名患者(34%)獲得部分緩解。在獲得緩解的患者中，緩解持續時(shí)間(DOR)為1.1-24.9個(gè)月。76%(26/34)患者DOR超過(guò)6個(gè)月，62%(21/34)患者DOR超過(guò)12個(gè)月。

       （3）艾貝格司亭α注射液(F-627)是億帆醫藥控股子公司億一生物旗下的第三代長(cháng)效升白藥物，也是全球首 個(gè)雙分子G-CSF-Fc融合蛋白，具有高穩定性、低免疫原性的顯著(zhù)優(yōu)勢。2023年11月，艾貝格司亭α注射液獲FDA批準上市，用于成年非髓性惡性腫瘤患者在接受容易引起發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥的骨髓抑制性抗癌藥物治療時(shí)，降低以發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥為表現的感染發(fā)生率。

       （4）Motixafortide是BioLineRx旗下的一種合成環(huán)肽，靶向CXCR4，于2023年9月獲FDA批準上市，適應癥為聯(lián)合filgrastim（粒細胞集落刺激因子G-CSF）動(dòng)員造血干細胞至外周血，以作為多發(fā)性骨髓瘤患者在移植時(shí)促進(jìn)患者自體移植的干細胞動(dòng)員（SCM）。APHEXDA通過(guò)皮下注射給藥，是十年來(lái)首 個(gè)在多發(fā)性骨髓瘤干細胞動(dòng)員方面獲得FDA批準的創(chuàng )新藥物。

       Motixafortide的上市基于兩部分的GENESIS臨床Ⅲ期試驗的結果，該試驗是一項隨機雙盲、安慰劑對照的研究，評估了Motixafortide加G-CSF，相比安慰劑加G-CSF動(dòng)員造血干細胞用于多發(fā)性骨髓瘤患者自體移植的安全性和有效性。根據中央實(shí)驗室的測量結果，Motixafortide加G-CSF聯(lián)合方案使得67.5%的患者在兩次單采治療中達到干細胞實(shí)現采集每公斤≥600萬(wàn)個(gè)CD34陽(yáng)性細胞的目標，而此數值在安慰劑加G-CSF方案組當中僅為9.5%。

       （5）Flotufolastat F18是一種優(yōu)化的PSMA靶向分子，與表達PSMA的細胞結合并被其內化，包括通常過(guò)度表達PSMA前列腺癌細胞。它被標記為放射 性同位素氟-18(18F)，以便對前列腺和前列腺癌可能擴散的身體其他區域進(jìn)行PET成像。Flotufolastat F 18于2023年5月獲FDA批準上市，是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲得美國食品藥品監督管理局批準的PSMA靶向成像劑。

       小分子藥物

       2023年，FDA共批準6款小分子藥物上市，包括首 款口服SERD抑制劑艾拉司群、首 個(gè)非共價(jià)可逆BTK抑制劑吡托布魯替尼、首 個(gè)AKT抑制劑Capivasertib。和黃醫藥的呋喹替尼于11月獲FDA批準上市，是國產(chǎn)小分子藥物出海的里程碑事件。

       （1）呋喹替尼是和黃醫藥旗下一種高選擇性、強效的血管內皮 生長(cháng)因子受體（VEGFR）-1、-2及-3抑制劑，于2023年11月獲FDA批準上市，適應癥為既往曾接受過(guò)氟尿嘧啶類(lèi)、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗血管內皮 生長(cháng)因子("VEGF")治療，以及抗表皮生長(cháng)因子受體(EGFR)治療的成人轉移性結直腸癌患者。

       2023年1月，和黃醫藥與武田達成合作，武田通過(guò)向和黃醫藥支付4億美元首付款和高達7.3億美元的潛在里程碑費用獲得呋喹替尼的海外權益，成為國產(chǎn)創(chuàng )新藥向海外大藥企授權交易中首付款金額最高的合作項目之一。呋喹替尼在FDA的獲批觸發(fā)3500萬(wàn)美元的里程碑付款。

       （2）艾拉司群(elacestrant)是全球首 款獲批上市的口服SERD抑制劑，于2023年1月獲FDA批準上市，適應癥為用于既往接受過(guò)至少一線(xiàn)內分泌治療后疾病進(jìn)展的ER+、HER2-、ESR1突變的絕經(jīng)后女性或成年男性晚期或轉移性乳腺癌患者。

       與氟維司群相比，艾拉司群在ESR1突變的HR+、HER2-乳腺癌患者優(yōu)勢明顯，在一項名為EMERALD的III期臨床試驗，研究納入478例ER+、HER2-晚期或轉移性絕經(jīng)后女性和男性患者，其中228例患者有ESR1突變。elacestrant組和氟維司群或芳香化酶抑制劑組的中位PFS分別為3.8個(gè)月和1.9個(gè)月(HR=0.55 ，p值=0.0005)。艾拉司群頭對頭戰勝氟維司群。

       艾拉司群的獲批將填補目前ER+/HER2-、ESR1突變晚期乳腺癌后線(xiàn)治療的空缺，同時(shí)也為CDK4/6抑制劑耐藥患者提供了一種安全有效的治療方式，進(jìn)一步豐富了內分泌耐藥乳腺癌患者的診療格局。

       2023年11月7日，賽生藥業(yè)與美納里尼集團就艾拉司群達成獨家許可及合作協(xié)議，獲得在中國境內開(kāi)發(fā)和商業(yè)化艾拉司群的權益。

       （3）吡托布魯替尼(Pirtobrutinib，LOXO-305)是禮來(lái)旗下新一代BTK抑制劑，是FDA批準的首 個(gè)且唯一一款非共價(jià)可逆BTK抑制劑，可以解決一代不可逆BTK抑制劑的耐藥問(wèn)題。吡托布魯替尼于2023年獲批兩項適應癥，先于2023年1月27日獲批既往接受過(guò)至少二線(xiàn)系統治療（包括BTK抑制劑）的復發(fā)或難治性MCL成人患者。后于2023年12月1日獲批用于既往接受過(guò)至少兩線(xiàn)治療(包括BTK抑制劑和BCL-2抑制劑)的慢性淋巴細胞白血病或小淋巴細胞淋巴瘤(CLL/SLL)成人患者。

       吡托布魯替尼的上市基于一項名為BRUIN的Ⅰ/Ⅱ期試驗，100名先前接受過(guò)BTK和Bcl-2的CLL/SLL患者總緩解率達79%，中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.8個(gè)月，對于BTK和Bcl-2抑制劑耐藥的CLL/SLL患者有良好療效。

       （4）奎扎替尼(quizartinib)是一種每日1次口服的強效、選擇性第二代2型FLT3抑制劑，于2023年7月20日獲FDA批準用于一線(xiàn)治療和輔助診斷罕見(jiàn)的FLT3-ITD陽(yáng)性的急性髓性白血病（AML），FLT3突變是AML患者最常見(jiàn)的基因突變之一，與AML復發(fā)風(fēng)險高和預后不良有關(guān)，大約30%的初治AML患者發(fā)生FLT3突變。

       奎扎替尼的上市基于一項名為QuANTUM-First的三期研究，539名新診斷的FLT3-ITD陽(yáng)性AML患者隨機(1:1)接受quizartinib（n=268）或安慰劑（n=271）聯(lián)合標準誘導和鞏固治療，然后繼續接受單藥維持治療。研究結果顯示，與安慰劑組相比，接受quizartinib聯(lián)合標準誘導和鞏固化療治療，然后繼續接受quizartinib單藥治療的患者，總生存期（OS）有統計學(xué)意義的改善，mOS分別為31.9m和15.1m（HR為0.78）。但quizartinib有尖端扭轉性室性心動(dòng)過(guò)速和心臟驟停的黑框警告。

       （5）瑞普替尼（Repotrectinib）是BMS和再鼎醫藥聯(lián)合開(kāi)發(fā)的一款靶向ROS1和NTRK致癌因子的新一代激酶抑制劑，于2023年11月獲FDA批準上市，用于治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)成人患者。

       瑞普替尼的上市基于I/II期TRIDENT-1試驗的研究結果，瑞普替尼在ROS1-TKI初治患者(n=71)中，客觀(guān)緩解率(ORR)為79%，其中完全緩解率(CR)為6%，部分緩解率(PR)為73%。在既往接受過(guò)一種ROS1-TKI且未接受過(guò)化療的患者(n=56)中，ORR為38%，CR為5%，PR為32%。

       2020年的7月，再鼎醫藥與Turning Point公司達成合作，獲得了在大中華地區(包括中國大陸，香港，澳門(mén)和臺灣地區)對瑞普替尼的獨家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權益。2023年6月28日，再鼎醫藥宣布，國家藥品監督管理局(NMPA)已受理瑞普替尼(Repotrectinib)的新藥上市申請，用于治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)的成人患者。

       （6）Capivasertib是阿斯利康旗下的一款AKT抑制劑，于2023年11月獲FDA批準上市，適應癥為與Fulvestrant(氟維司群)聯(lián)合使用，治療激素受體(HR)陽(yáng)性、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性的晚期或轉移性乳腺癌成年患者。Capivasertib是全球首 款上市的AKT抑制劑。

       Capivasertib的上市基于一項名為CAPItello-291的三期研究，708 名局部晚期或轉移性 HR 陽(yáng)性、HER2 陰性乳腺癌患者隨機 (1:1) 接受 capivasertib 400 mg 或安慰劑口服給藥，研究組和對照組患者均在第 1 個(gè)周期的第 1 天和第 15 天肌肉注射氟維司群 500 mg，此后每 28 天注射一次。結果顯示，Capivasertib-氟維司群組的中位 PFS為7.3個(gè)月，安慰劑-氟維司群組為3.1個(gè)月(HR=0.50，p值< 0.0001)。