在美國藥品監管實(shí)踐中，PDUFA(處方藥用戶(hù)費用法案，Prescription Drug User Fee Act)日期是指FDA必須對新藥申請或生物制品許可申請，做出回應日期的通俗名稱(chēng)。
制藥公司通常在提交新藥申請時(shí)支付用戶(hù)費，而FDA則在達到PDUFA日期前作出是否批準新藥上市的決定，其有助于提高審批效率，加速新藥上市，從而更快地使患者獲得新的治療選擇。
但并非所有的監管決定，都能按照PDUFA日期準時(shí)完成。
01
2023年，
7款新藥錯過(guò)PDUFA日期
2023年，CDER批準了55款新藥，但錯過(guò)了6個(gè)PDUFA日期。CBER錯過(guò)了1個(gè)。
這一年里，FDA在遵守PDUFA日期方面的表現，大大違背與他們此前的KPI表現。
7個(gè)PDUFA日期的延時(shí)，是FDA在過(guò)去12年里面的最差表現。
CDER在PDUFA日期到期后批準了6種新藥，占CDER 2023年批準的55種新分子實(shí)體和新型生物制劑的11%。
2023年，CDER在PDUFA日期上的誤時(shí)案例超過(guò)了過(guò)去11年的總和（圖1）。在2012到2022年的11年間，CDER只有在2015年中錯過(guò)了一個(gè)以上（2個(gè)）的PDUFA日期，其中有5年CDER保持了“零”的成績(jì)。
圖1 CDERZAI 2012-2023年間按時(shí)和延誤審批項目的數量和比例走勢圖
圖片來(lái)源：Pink Sheet
PDUFA的延時(shí)也許對于一般性的藥物影響不大，但對那些潛在的重磅炸 彈藥物來(lái)說(shuō)就真稱(chēng)得上“一寸光陰一寸金”了。
我們可以做一個(gè)粗略的計算：如果一款藥物上市后能達到重磅炸 彈的地位，就以最低標準10億美元來(lái)計算，每天的銷(xiāo)售額就是274萬(wàn)美元。也就是說(shuō)，FDA每耽擱一天，重磅炸 彈藥物的制藥商的損失至少是274萬(wàn)美元，一周1918萬(wàn)美元，一個(gè)月8333萬(wàn)美元。
這還是針對羽量級重磅炸 彈，如果是Wegovy這樣體量的重磅炸 彈（2023年全年銷(xiāo)售量數據尚未出爐，預計在131億美元左右[[]Malone,E.Top 10 Best-Selling Drugs Of Q3 2023:Ozempic Challenges Humira As Keytruda Extends Leadership.Scrip.20.12.2023.]），延誤一天等于3589萬(wàn)美元的損失。
以上粗略的計算也解釋了為什么有制藥公司舍得花費價(jià)值在1億美元左右的優(yōu)先評審券（PRV，Priority Review Voucher）來(lái)將他們的資產(chǎn)審批時(shí)間縮短4個(gè)月。
相對而言，CBER在遵守PDUFA日期這項KPI上表現尚可。只有Sarepta Therapeutics的杜氏肌營(yíng)養不良癥基因療法Elevidys的審批被延誤。
CBER去年總共批準了17種新生物制劑，創(chuàng )下歷史新高。
02
2023年P(guān)DUFA日期延誤分析
COVID-19造成的限制，是2023年P(guān)DUFA延時(shí)最主要的原因。
2023年批準的三種新型藥物原本屬于2022年的PDUFA日期，但因為Covid-19被推遲到了2023年審批（也被統計入2023年P(guān)DUFA延時(shí)）。
Covid-19大流行恰逢中國制藥公司尋求進(jìn)入美國腫瘤市場(chǎng)的浪潮，但疫情和中國的防控政策導致了FDA的檢查無(wú)法按時(shí)進(jìn)行。
Evive Biotech/Acrotech Biopharma LLC的Ryzneuta(efbemalenograstim alfa-vuxw)是一種長(cháng)效粒細胞集落刺激因子融合蛋白，用于治療化療引起的中性粒細胞減少癥，其PDUFA時(shí)間是2022年3月30日，但直到2023年11月16日才獲得批準，因為Evive的北京原料藥生產(chǎn)場(chǎng)地到2023年6月才能接受檢查。
同樣，對無(wú)錫藥明生物原料藥和藥品生產(chǎn)基地的檢查也導致了Amicus Therapeutics,Inc.的Pombiliti（cipaglucosidase alfa-atga）的審批延遲。Pombiliti是一種針對罕見(jiàn)疾病龐貝病的酶替代療法。
君實(shí)生物和Coherus BioSciences,Inc.d的Loqtorzi（toripalimab-tpzi）是一款抗PD-1單克隆抗體，PDUFA日期為2022年12月23日，同樣因為疫情控制而無(wú)法按時(shí)進(jìn)行，最終于2023年10月27日獲批，推遲了10個(gè)月的時(shí)間。
另一款PD-1抑制劑是tislelizumab，目前仍在等待FDA的監管決定，距治療食管鱗狀細胞癌的初設PDUFA日期（2022年7月12日）已過(guò)去了17個(gè)多月。
康方生物和中國生物制藥的PD-1抑制劑penpulimab錯過(guò)了2022年1月的三線(xiàn)NPC的PDUFA審批日期。
FDA于2023年10月17日批準了UCB的Bimzelx(bimekizumab-bkzx)用于治療斑塊狀銀屑病，但此時(shí)已經(jīng)距離其2020年7月15日BLA申請提交過(guò)去了三年零三個(gè)月，其中兩次未能遵循PDUFA日期規定審批。
CBER的PDUFA延期案例的原因較為清晰。
CBER 2023年P(guān)DUFA延期孤例的“事主”是Sarepta的杜氏肌營(yíng)養不良癥基因療法Elevidys。這款藥物的上市本身就充滿(mǎn)了爭議。CDER在2016年加速批準Sarepta的外顯子跳躍Exondys 51(eteplirsen)時(shí)，就已經(jīng)制造出了FDA最 具爭議的事件之一。
2023年，Sarepta再次為FDA奉上一份燙手山芋，只不過(guò)這次換成了CBER來(lái)決定Elevidys這款基因療法的命運。
CBER最初的反應是拒絕審查這份申請，但被CBER主任Peter Marks壓下。由于對Elevidys替代終點(diǎn)的有效性和臨床數據的分歧，CBER沒(méi)有能夠在Elevidys的2023年5月29日PDUFA日期做出監管決定。
最終FDA進(jìn)行了專(zhuān)家咨詢(xún)會(huì )議進(jìn)行投票表決，Elevidys在6月22日獲得了批準。
表1 FDA 2023年P(guān)DUFA日期延期一覽表
數據來(lái)源：FDA官網(wǎng)
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