小細胞肺癌是一種高侵襲性的神經(jīng)內分泌惡性腫瘤，約占所有肺癌的15%，即便只占15%，也是一個(gè)非常龐大的人群。小細胞肺癌可以分為局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC）兩類(lèi)。很多病人一旦確診，就已進(jìn)入廣泛期。
在過(guò)去的幾十年里，小細胞肺癌的治療方式有限，以鉑類(lèi)為基礎的化療聯(lián)合放療是常用的傳統治療方案，但中位總生存期不到1年，并極易復發(fā)。近來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現使ES-SCLC總生存期有所改善，目前我國有3款PD-L1抑制劑和1款PD-1抑制劑獲批用于廣泛期SCLC的一線(xiàn)治療。其中斯魯利單抗作為目前我國唯一獲批ES-SCLC一線(xiàn)治療適應癥的PD-1抑制劑，2023 ESMO ASIA大會(huì )公布的研究最新數據顯示，斯魯利單抗聯(lián)合化療組的mOS較對照組延長(cháng)了4.7個(gè)月，降低死亡風(fēng)險38%，刷新現有的ES-SCLC免疫治療生存紀錄。
除了免疫治療新靶點(diǎn)，新機制的藥物也是小細胞肺癌重要的探索方向。ADC作為新興抗腫瘤藥物已被批準上市，用于治療多種血液系統腫瘤和實(shí)體瘤，ADC在小細胞肺癌領(lǐng)域也展現了治療前景，但整體的研究進(jìn)展較非小細胞肺癌緩慢，近年來(lái)已有少數ADC向SCLC治療領(lǐng)域發(fā)起挑戰。
DLL3-ADC
探索SCLC的先行者
Delta樣蛋白3（Delta-Like Ligand 3，DLL3）是一種非典型的Notch信號通路的配體，特異性高表達在SCLC腫瘤細胞表面。在這里，值得一提的是艾伯維開(kāi)發(fā)的靶向DLL3抗體藥物偶聯(lián)物Rova-T（Rovalpituzumab tesirine，引進(jìn)自Stemcentrx）。2016年第52屆ASCO大會(huì )上，艾伯維公布了Rova-T的一項Ia/b臨床研究，研究數據顯示，Rova-T對SCLC總應答率只有18%，中位OS僅為5.8個(gè)月，只比SCLC的標準治療方案多了1個(gè)月。在之后的臨床研究中，Rova-T的治療效果依然令人失望。2019年艾伯維因未觀(guān)察到臨床獲益，宣布停止所有Rova-T的開(kāi)發(fā)，至此幾十億美金打水漂。
分析Rova-T失敗的原因，很可能是其選擇的毒素。Rova-T的毒素是DNA損傷劑，吡 咯并苯并二氮雜（PBD）二聚體細胞毒素，并且DAR值高達6.5。此類(lèi)毒素毒性較高，用于A(yíng)DC的研發(fā)成功率較低。全球已上市ADC中，只有Loncastuximab tesirine（靶向CD19的抗體偶聯(lián)藥物）采用的是PBD，DAR值只有2.3，并且銷(xiāo)售也不是很理想。
Rova-T的黯然退場(chǎng)，并不代表DLL3這一靶點(diǎn)的在A(yíng)DC領(lǐng)域開(kāi)發(fā)失敗。國內外已有不少企業(yè)布局DLL3 ADC，ZL-1310是再鼎醫藥今年四月份從宜聯(lián)生物引進(jìn)的新一代DLL3抗體偶聯(lián)藥物。ZL-1310采用宜聯(lián)生物TAMLIN技術(shù)平臺構建，臨床前研究中展現出令人鼓舞的治療潛力。12月21日，再鼎醫藥DLL3 ADC啟動(dòng)美國I期臨床，該一期臨床計劃入組140例小細胞肺癌（SCLC）患者，預計2027年完成。12月22日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，復旦張江一款靶向DLL3的新一代抗體偶聯(lián)藥物FZ-AD005獲批臨床。DLL3靶點(diǎn)已經(jīng)完成關(guān)鍵的POC，ADC則探索該靶點(diǎn)的更多可能性。
TROP2-ADC
從乳腺癌領(lǐng)域轉戰SCLC
人滋養細胞表面抗原2（TROP2）又稱(chēng)為腫瘤相關(guān)鈣信號傳感器2（TACSTD2）和表皮糖蛋白1（EGP-1），在許多實(shí)體瘤中表現出高表達，是國內外藥企巨頭爭相布局藥物研發(fā)的靶點(diǎn)之一。據不完全統計，目前臨床上靶向TROP2的ADC藥物共計有11項，其適應癥主要集中在乳腺癌和非小細胞肺癌領(lǐng)域。
戈沙妥珠單抗（IMMU-132）
戈沙妥珠單抗（IMMU-132），作為第一個(gè)上市的TROP2 ADC，目前已獲批三項適應癥，分別為三陰性乳腺癌、HR+/HER2-乳腺癌和尿路上皮癌。IMMU-132治療小細胞肺癌的療效也在一項II期臨床試驗中進(jìn)行了驗證。在50例可評估的晚期轉移性小細胞肺癌（mSCLC）患者中，60%的患者腫瘤縮小，7例患者腫瘤緩解，ORR為14%，21例患者疾病穩定，中位緩解持續時(shí)間（DOR）為5.7個(gè)月，臨床獲益率為34%，中位PFS為3.7個(gè)月，中位OS為7.5個(gè)月。
DAC-002
DAC-002（又稱(chēng)JS-108）是由杭州多禧生物科技有限公司研發(fā)的一種抗體偶聯(lián)藥物TROP2-ADC，通過(guò)智能鏈接體將抗TROP2單抗與抗微管蛋白Tubulysin B類(lèi)似物偶聯(lián)。目前該藥物最高研發(fā)階段為臨床一期，用于治療小細胞肺癌。
TROP2是一個(gè)腫瘤極高表達的靶點(diǎn)，但是因為在黏膜，皮膚等組織上高表達，致使很難有一個(gè)良好的治療窗口，其on target毒性是共性問(wèn)題，無(wú)論是科倫的SKB264，還是第一三共的Dato-DXD都經(jīng)歷了較為普遍的口腔炎副作用，從安全性方面來(lái)看還是令人擔憂(yōu)。未來(lái)解決該問(wèn)題的存在，將會(huì )是臨床上的重大突破。
B7H3-ADC
治療SCLC的潛力新星
B7H3（又稱(chēng)CD276）是B7家族的一個(gè)跨膜蛋白，在多種癌癥中經(jīng)常過(guò)度表達，包括肺癌、前列腺癌、乳腺癌、頭頸部鱗狀細胞癌和食管鱗狀細胞癌，并且其過(guò)度表達與不良預后相關(guān)，也是近年來(lái)ADC研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。
HS-20093
HS-20093是由翰森制藥研發(fā)的一款靶向B7H3的ADC產(chǎn)品，于2021年9月獲批臨床，用于治療晚期惡性實(shí)體瘤。根據今年5月公布的該藥物的I期A(yíng)RTEMIS-001試驗報告，研究共納入53例多類(lèi)實(shí)體瘤的患者，在9例可評估的小細胞肺癌當中，HS-20093的整體緩解率達到77.8%，患者病灶縮小比例的中位數超過(guò)了50%。本年度ASCO年會(huì )上更新的數據顯示，HS-20093治療廣泛期小細胞肺癌患者的整體緩解率為63.6%。
來(lái)源：藥渡數據
Ifinatamab deruxtecan
Ifinatamab deruxtecan（簡(jiǎn)稱(chēng)I-DXd；代號DS-7300）是目前第一三共腫瘤學(xué)管線(xiàn)靶向B7H3的ADC。WCLC 2023上口頭報告了I-DXd治療實(shí)體瘤的I/II期研究中小細胞肺癌患者的數據。
接受I-DXd治療的21例晚期小細胞肺癌患者中，確認的客觀(guān)緩解率（ORR）為52.4%。觀(guān)察到1例患者達到完全緩解（CR）和10例患者達到部分緩解（PR），大部分患者腫瘤都有縮小。觀(guān)察到的中位緩解持續時(shí)間（DOR）為5.9個(gè)月。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為11.7個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.6個(gè)月，中位總生存期（OS）達12.2個(gè)月，2 例患者仍在接受I-DXd治療。
目前，全球尚無(wú)靶向B7H3的藥品獲批上市，B7H3 ADC治療小細胞肺癌顯示出不錯的潛力，有望使這一靶點(diǎn)脫穎而出。
SEZ6-ADC
探索SCLC步履未歇
SEZ6是一種細胞表面蛋白，研究表明它包括在神經(jīng)內分泌腫瘤（和SCLC以及某些神經(jīng)元組織）中特異性高表達，但在大多數正常組織中表達較低。在艾伯維管線(xiàn)中包括了兩款靶向SEZ6的ADC ABBV-011和ABBV-706，其適應癥正是Rova-T折戟的SCLC，可見(jiàn)艾伯維攻克SCLC領(lǐng)域的決心。
ABBV-011
ABBV-011由抗SEZ6 IgG1單克隆抗體SC17，一個(gè)不可清除的LD19.10連接體和一個(gè)卡利卡霉素有效載荷組成。在2023年6月舉行的美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上，艾伯維展示了ABBV-011的I期數據，該候選藥物的總緩解率（OS）為25% ，中位持續時(shí)間為4.2個(gè)月。從初步數據來(lái)看，ABBV-011對SCLC具有積極的療效。但是，艾伯維已經(jīng)從其產(chǎn)品線(xiàn)中刪除了ABBV-011，其原因不得而知。但是SEZ6 ADC ABBV-706依然保存在產(chǎn)品管線(xiàn)中，說(shuō)明艾伯維并未放棄此靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)。
SEZ6相對與B7H3,TROP2等一些研究火熱的靶點(diǎn)而言還是比較小眾的ADC靶點(diǎn)，布局的企業(yè)非常少，未來(lái)還需要更多的臨床數據來(lái)驗證這個(gè)靶點(diǎn)的可行性。
SCLC缺乏驅動(dòng)靶點(diǎn)，因此并無(wú)太多靶向治療選擇。早期靶向治療的嘗試結果也不甚理想，ADC藥物的出現或許能改變SCLC的治療現狀，未來(lái)的研究除了要考慮靶點(diǎn)的選擇，還要考率ADC各組分的優(yōu)化，并綜合臨床治療方案，才能開(kāi)發(fā)出更有效，更低毒的藥物。ADC與其他抗癌藥物聯(lián)合治療模式在SCLC領(lǐng)域也非常具有前景。
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