默克是開(kāi)發(fā)癌癥治療藥物的領(lǐng)先制藥公司之一。其重磅抗癌藥物帕博利珠單抗已獲得FDA批準用于治療非小細胞肺癌、膽道腫瘤、黑色素瘤、乳腺癌、頭頸癌和多種其他癌癥。帕博利珠單抗（Pembrolizumab）是一種免疫治療藥物，可阻斷程序性死亡受體1 (PD-1) 和程序性死亡配體1 (PD-L1) 之間的相互作用。

       默克還有其他拳頭抗癌藥物，例如侖伐替尼和奧拉帕尼。侖伐替尼是一種受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，用于治療晚期腎細胞癌、肝細胞癌和甲狀腺癌。奧拉帕尼是一種聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑，可防止受損DNA的修復。FDA已批準該藥物用于治療乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌和前列腺癌。默克公司的藥物研發(fā)管線(xiàn)中有幾種新的抗癌療法，可以治療不同的難治性癌癥。

圖1. 默克藥物研發(fā)管線(xiàn)中的新抗癌藥物，來(lái)源：參考文獻1

       01

       Xevinapant

       Xevinapant是一種細胞凋亡抑制蛋白（IAP）拮抗劑，可導致癌細胞凋亡[2]。這種一流的研究藥物，使癌細胞對放療和化療更加敏感。該藥物正在頭頸鱗狀細胞癌患者的III期臨床試驗中進(jìn)行測試。超過(guò)90%的頭頸癌患者患有頭頸鱗狀細胞癌，大多數頭頸部鱗狀細胞癌病例在診斷時(shí)已處于晚期。FDA已授予該藥物突破性療法認定，用于聯(lián)合放療和化療治療頭頸部鱗狀細胞癌。

       該藥物最初由Ascenta Therapeutics開(kāi)發(fā)。Debiopharm隨后與Ascenta Therapeutics簽署了開(kāi)發(fā)該藥物的許可協(xié)議。默克于 2021年與Debiopharm簽署了許可協(xié)議[3]。根據該協(xié)議，Debiopharm獲得了1.88億歐元的預付款，如果該藥物達到某些里程碑，則最多可以獲得7.1億歐元。

圖2. Xevinapant導致癌細胞凋亡，來(lái)源：參考文獻2

       在II期臨床試驗中，48名頭頸部鱗狀細胞癌患者隨機接受xevinapant治療，47名患者隨機接受安慰劑治療，這兩組患者均接受順鉑和放療[4]。Xevinapan將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險降低了67%。在5年的隨訪(fǎng)中，接受安慰劑的患者中位總生存期（OS）為36.1個(gè)月，而接受xevinapan的患者未達到中位總生存期（OS）。同樣，在3年隨訪(fǎng)中，接受安慰劑的患者中位無(wú)進(jìn)展生存期為16.9個(gè)月，而接受xevinapant的患者未達到中位PFS。

       接受xevinapant和安慰劑治療的患者出現的不良反應，包括：吞咽困難、口干、味覺(jué)障礙和纖維化。沒(méi)有患者因xevinapant引起的不良反應而死亡。Xevinapant正在III期臨床試驗TrilynX中，對未切除的頭頸鱗狀細胞癌患者進(jìn)行測試[5]。在另一項III期臨床試驗XRay Vision中，該藥物也在具有高復發(fā)風(fēng)險的頭頸切除鱗狀細胞癌患者中進(jìn)行測試[6]。

圖3. 接受Xevinapant和安慰劑治療的患者的無(wú)進(jìn)展生存期，來(lái)源：參考文獻4

圖4. 接受Xevinapan和安慰劑治療的患者的總生存期，來(lái)源：參考文獻4

       02

       Avelumab

       Avelumab是一種單克隆抗體，可阻止PD-L1與PD-1相互作用。該藥物最初由默克公司開(kāi)發(fā)，但在2014年，默克與輝瑞簽署了共同開(kāi)發(fā)該藥物的協(xié)議[7]。根據該協(xié)議，默克公司從輝瑞公司獲得了8.5億美元的預付款，如果該藥物達到商業(yè)和監管里程碑，輝瑞同意支付20億美元。2023年，兩家公司結束了合作關(guān)系。默克公司擁有該藥物的獨家所有權，輝瑞公司獲得凈銷(xiāo)售額15%的特許權使用費。

       Avelumab已被FDA批準用于尿路上皮癌的維持治療。FDA還批準該藥物用于治療默克爾細胞癌和腎細胞癌。在一項III期臨床試驗JAVELIN Bladder 100中，700名尿路上皮癌患者被隨機接受最 佳支持治療或最 佳支持治療與avelumab的組合（按1:1的比例）[8]。接受最 佳支持治療和Avelumab聯(lián)合治療的患者的中位總生存期為21.4個(gè)月。相比之下，僅接受最 佳支持治療的患者的中位總生存期為14.3個(gè)月。接受最 佳支持治療和Avelumab聯(lián)合治療的患者中，有71.3%在接受治療一年后仍然存活。相比之下，僅接受最 佳支持治療的患者中，有58.4%在接受治療一年后仍然存活。同樣，接受最 佳支持治療和Avelumab聯(lián)合治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為3.7個(gè)月。僅接受最 佳支持治療的患者的中位無(wú)進(jìn)展生存期為2.0個(gè)月。

       Avelumab還改善了PD-L1陽(yáng)性腫瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期。接受Avelumab治療的患者常見(jiàn)的不良反應是尿路感染、疲勞、關(guān)節痛和瘙癢。

圖5. 接受最 佳支持治療和avelumab組合以及僅接受最 佳支持治療的患者的無(wú)進(jìn)展生存期，來(lái)源：參考文獻8

       03

       Tuvusertib (M1774)

       Tuvusertib也稱(chēng)為M1774，是共濟失調毛細血管擴張和Rad3相關(guān)的 (ATR) 蛋白激酶抑制劑。默克公司正在開(kāi)發(fā)這種藥物來(lái)治療實(shí)體瘤，包括非小細胞肺癌和乳腺癌。ATR激酶有助于修復受損的DNA，并提高腫瘤細胞的存活率。Tuvusertib通過(guò)阻止受損DNA的修復，來(lái)殺死腫瘤細胞。化療藥物會(huì )損傷腫瘤細胞的DNA，從而增加復制應激[9]。ATR蛋白激酶介導復制應激反應。當ATR蛋白激酶被抑制時(shí)，這些化療藥物的細胞毒性就會(huì )增加。該藥物可作為單一療法或與DNA損傷應答 (DDR) 抑制劑聯(lián)合施用于患者。

       該藥物在I期臨床試驗中，在晚期實(shí)體瘤患者中具有良好的耐受性[10]。在這項臨床試驗中，55名患者以21天為一個(gè)周期服用該藥物，其中11名患者出現劑量限制性毒性。該藥引起貧血、血小板計數下降等不良反應。一項II期臨床試驗正在測試tuvusertib和avelumab組合，在默克爾細胞癌患者中的療效。

       另一項II期臨床試驗正在測試Tuvusertib對斑點(diǎn)型BTB/POZ蛋白（SPOP）突變的前列腺癌患者的療效。其正在進(jìn)行1/2期臨床試驗，以找出Tuvusertib和烷化劑替莫唑胺組合的適當劑量和副作用。正在進(jìn)行的多項臨床試驗，以測試Tuvusertib與niraparib和Cemiplimab等其他藥物的療效。

       04

       Lartesertib (M4076)

       Lartesertib也稱(chēng)為M4076，是共濟失調毛細血管擴張突變 (ATM) 的抑制劑。ATM是一種激酶，在修復雙鏈斷裂和調節細胞周期檢查點(diǎn)方面發(fā)揮著(zhù)重要作用。這種藥物抑制ATM的活性，最終導致癌細胞死亡。M4076可以提高通過(guò)破壞DNA來(lái)殺死癌細胞的藥物的功效。在一項I期臨床試驗中，22名實(shí)體瘤患者接受了4種不同劑量的M4076[11]。22名患者中有21名停止治療，主要是因為不良反應和疾病進(jìn)展。該藥可引起斑丘疹、惡心、貧血、細菌性腹膜炎、過(guò)敏和淋巴細胞計數減少等不良反應。

       05

       M9140

       M9140是一種抗體藥物偶聯(lián)物（ADC），靶向表達癌胚抗原相關(guān)細胞粘附分子5 （CEACAM5）的癌細胞。CEACAM5是一種糖蛋白，在胰腺癌、胃腸道癌和肺癌中過(guò)度表達。ADC是新型抗癌藥物，可直接向癌細胞傳遞細胞毒性有效負載并殺死這些細胞。ADC由細胞毒性有效負載、連接子和單克隆抗體組成。它還發(fā)揮旁觀(guān)者效應，殺死周?chē)陌┘毎?/p>

       默克公司使用自己的技術(shù)來(lái)開(kāi)發(fā)這種藥物。該藥物的治療窗寬，并且在血液循環(huán)中也穩定，該藥與DDR抑制劑合用可產(chǎn)生協(xié)同作用。M9140中的細胞毒性有效負載是拓撲異構酶1 (TOP1) 抑制劑，可防止DNA修復。M9140的Ia/b期臨床試驗正在結直腸癌患者中進(jìn)行測試。賽諾菲開(kāi)發(fā)了Tusamitamab ravtansine（SAR408701），這是一種ADC，也靶向表達CEACAM5的癌細胞。

       06

       M-6223

       M6223也稱(chēng)為Dargistotug，是一種靶向T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域 (TIGIT) 的抗體。TIGIT是自然殺傷 (NK) 細胞和T細胞上表達的受體，TIGIT的過(guò)度表達會(huì )抑制這些免疫細胞的功能。M6223防止TIGIT與CD112和CD155結合。CD155和CD112是TIGIT和DNAX輔助分子-1(DNAM-1)的配體[12]。該藥物還可以防止TIGIT與CD226相互作用。CD226也稱(chēng)為DNAM-1，是一種在NK細胞和T細胞等免疫細胞上表達的蛋白質(zhì)。M6223阻斷TIGIT通路，以誘導靶向癌細胞的免疫反應。

       在臨床前研究中，M6223與bintrafusp alfa聯(lián)合使用時(shí)，其抗腫瘤功效得到增強。Bintrafusp alfa是一種融合蛋白，由抗PD-L1單克隆抗體和轉化生長(cháng)因子 (TGF)-βRII組成。這種聯(lián)合治療增加了腫瘤微環(huán)境中CD8+T細胞的浸潤。研究人員在一期臨床試驗中在實(shí)體瘤患者中，測試了這種聯(lián)合治療方法。在這項臨床試驗中，24名實(shí)體瘤患者接受了M6223治療，17名患者接受了M6223和bintrafusp alfa的聯(lián)合治療[13]。9名僅接受M6223治療的患者獲得了臨床獲益。相比之下，接受聯(lián)合治療的2名患者獲得了臨床獲益。僅接受M6223治療的患者中，有33%出現3級或更高級別的不良反應。相比之下，接受聯(lián)合治療的患者中有71%出現3級或以上的不良反應。

       小結

       總之，默克正在開(kāi)發(fā)抑制ATM和ATR等新靶點(diǎn)的新型抗癌藥物。這些新的在研藥物增強癌細胞對細胞凋亡的敏感性，向癌細胞傳遞有效負載并抑制癌細胞的DNA損傷修復。

       這些藥物正在尿路上皮癌、頭頸癌、結直腸癌和其他癌癥患者中進(jìn)行臨床試驗。這些藥物的批準將使對標準治療無(wú)反應的晚期癌癥患者受益匪淺，藥渡將與大家一起拭目以待。

       參考文獻：

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       [3]Adams, B. (2021, March 1). Merck KGaA pens $855M biobucks pact with Debiopharm for next-gen cancer asset. Fierce Biotech. https://www.fiercebiotech.com/biotech/merck-kgaa-pens-855m-upfront-biobucks-pact-debiopharm-for-next-gen-cancer-asset

       [4]Yungan, T. A. O., Sun, X. S., Pointreau, Y., Le Tourneau, C., Sire, C., Kaminsky, M. C., ... & Bourhis, J. (2023). Extended follow-up of a phase 2 trial of xevinapant plus chemoradiotherapy in high-risk locally advanced squamous cell carcinoma of the head and neck: a randomised clinical trial. European journal of cancer, 183, 24-37.

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