2023年的醫藥開(kāi)發(fā)領(lǐng)域，減肥藥是炙手可熱的明星。以諾和諾德的Wegovy和禮來(lái)的Zepbound為核心的GLP-1減肥藥，占據了醫藥領(lǐng)域全年的重要位置。
2024年，減肥藥動(dòng)向仍然是牽動(dòng)整個(gè)醫藥行業(yè)關(guān)注的核心內容。
新藥的研發(fā)，新開(kāi)發(fā)商的加入，對于這個(gè)將在2030年營(yíng)造800億美元（Bloomberg預測數字）的龐大市場(chǎng)來(lái)說(shuō)值得關(guān)注。
01
新機制的減肥藥們
盡管已上市的GLP-1機制減肥藥能夠實(shí)現幾乎媲美減肥手術(shù)的減重率，但這個(gè)過(guò)程的主要問(wèn)題，除了明顯的副作用之外，主要表現在停藥后體重反彈，以及對“瘦體重”（lean mass，主要指肌肉）的無(wú)差別減輕。
減掉的體重之中，可能有40%來(lái)自于肌肉的消失。畢竟GLP-1減肥藥主要不是通過(guò)代謝脂肪的方式來(lái)降低體重的，而是控制人的食欲，減少進(jìn)食量和腸胃蠕動(dòng)來(lái)實(shí)現“能量控制”。
作為需要大量能量的肌肉細胞來(lái)說(shuō)，GLP-1機制產(chǎn)生的效應可謂“危巢之下，豈有完卵”。對于老年人來(lái)說(shuō)，降低肌肉重量無(wú)疑對他們的活動(dòng)能力產(chǎn)生明顯的掣肘。
針對這種玉石俱焚的減重問(wèn)題，制藥商在開(kāi)發(fā)新一代減肥藥的征程中，尋找新機制減重，只針對脂肪而不影響肌肉的減肥藥，將成為誰(shuí)能主宰未來(lái)800億市場(chǎng)的王 者。
在很多GLP-1機制藥物因為減重率無(wú)法追趕“譬如北辰”般的semaglutide和tirzepatide而“行百里者半九十”后，逐漸理智起來(lái)的開(kāi)發(fā)商意識到了必須另辟蹊徑駛入減肥賽道的必要性。開(kāi)發(fā)出新機制的減肥藥，如果能解決GLP-1的副作用、停藥反彈，以及瘦體重降低，無(wú)論解決這三個(gè)領(lǐng)域中的哪個(gè)，都將成為抗衡Wegovy和Zepbound的強有力的資本。
Regeneron Pharmaceuticals Inc.已經(jīng)意識到了開(kāi)發(fā)方針的關(guān)鍵，他們在今年的摩根大通醫療保健會(huì )議上表示，將于2024年開(kāi)始Wegovy與其抗體藥物的聯(lián)合療法，實(shí)現減重的同時(shí)保持肌肉質(zhì)量。Regeneron援引了Alnylam的臨床前數據作為他們的背書(shū)，Alnylam的數據顯示，沉默GPR75基因可以完全阻止體重增加，同時(shí)保持肌肉質(zhì)量不變。
GLP-1減肥藥對于瘦體重的影響，就連已經(jīng)一覽眾山小的禮來(lái)也深感不安。禮來(lái)正在研究Zepbound的聯(lián)合療法，其“合縱”對象是從減肥藥初創(chuàng )公司Versanis Bio獲得的bimagrumab。
Bimagrumab是激活素受體2B型拮抗劑單抗候選藥。其一項早期的2期試研究了超重/肥胖且患有2型糖尿病的患者，發(fā)現bimagrumab使全身脂肪量減少了20.5%，瘦體重卻增加了3.6%。2023年7月，禮來(lái)與Versanis達成協(xié)議，以19億美元的價(jià)格收購Versanis。
除此之外，禮來(lái)還在與生物技術(shù)公司BioAge Labs合作，研究Zepbound與BioAge的資產(chǎn)azelaprag的聯(lián)合療法，后者在預防臥床休息的老年人肌肉萎縮方面已顯示出不錯的前景。禮來(lái)和BioAge將在2024年中開(kāi)始tirzepatide/azelaprag的聯(lián)合療法在針對肥胖癥患者的療法研究。
Biohaven在以116億美元的價(jià)格被輝瑞收購（主要收購對象為Biohaven偏頭痛療法Nurtec ODT）后，剩余的部分拆分為獨立公司。Biohaven正在研究一種與GLP-1作用不同的減肥藥物taldefgrobep alfa。這款全人源重組蛋白質(zhì)藥物也在針對脊髓性肌肉萎縮癥進(jìn)行三期研究。
Taldefgrobep alfa于2022年獲得百時(shí)美施貴寶(Bristol Myers Squibb)許可。Taldefgrobep alfa是一種肌生長(cháng)抑制素和激活素A抑制劑，這是兩種在肌肉質(zhì)量和脂肪組織中的關(guān)鍵調節因子。肌肉生長(cháng)抑制素是一種肌肉調節蛋白，可防止肌肉生長(cháng)過(guò)大。
Biohaven認為肌肉生長(cháng)抑制素抑制劑可能在減肥和保留肌肉之間取得更好的平衡。Scholar Rock也在開(kāi)發(fā)肌肉生長(cháng)抑制素抑制劑，他們的候選藥SRK-439目前處在臨床前階段，另一款藥物apitegromab正進(jìn)入臨床前階段，研究人員將對該候選藥與GLP-1藥物的聯(lián)合療法進(jìn)行測試。
02
減肥藥資產(chǎn)，
催化藥企并購熱潮
對于覬覦減肥藥市場(chǎng)的眾多藥企來(lái)說(shuō)，“朝為田舍郎，暮登天子堂”的最有效的終南捷徑當屬購買(mǎi)擁有減肥藥資產(chǎn)的生物制藥或者生物科技公司。此前的摩根大通醫療保健會(huì )議中就充滿(mǎn)了這樣“借雞孵蛋”的筑夢(mèng)者。
例如羅氏，希望“待從頭，收拾舊山河”，最 好的辦法就是通過(guò)收購擁有減肥療法資產(chǎn)的公司快速駛入賽道。羅氏正在努力運作收購Carmot Therapeutics Inc.以及更多潛在交易來(lái)實(shí)現這一目標。羅氏在摩根大通醫療保健會(huì )議上明確表示，他們正在尋找機會(huì )并入肥胖癥市場(chǎng)，并向禮來(lái)和諾和諾德的統治地位發(fā)起沖擊。
根據交易條款，Carmot將獲得27億美元現金，如果達到某些里程碑，還將獲得4億美元現金。該交易預計于2024年第一季度完成，羅氏將能夠獲得Carmot當前的研發(fā)組合。Carmot最有前途的肥胖候選藥物是GLP-1/GIP雙受體共激動(dòng)劑CT-388，每周一次注射劑，同禮來(lái)的Zepbound在藥理上屬于同門(mén)同宗。CT-388目前已準備進(jìn)入三項II期研究，預計可能在2030年后上市。
羅氏希望將Carmot的產(chǎn)品組合與羅氏的診斷專(zhuān)業(yè)知識和心血管/代謝疾病的產(chǎn)品組合，催生能夠在減肥藥市場(chǎng)占據一席之地的重磅炸 彈藥物。
另一家瑞士制藥巨頭諾華，在摩根大通醫療保健會(huì )議上對于他們可能進(jìn)入減肥藥領(lǐng)域做出了肯定的暗示。諾華的開(kāi)發(fā)總裁兼首席醫療官Shreeram Aradyhye表示，諾華確實(shí)在肥胖癥領(lǐng)域開(kāi)發(fā)了一些暫未公開(kāi)的臨床前項目，并密切關(guān)注該領(lǐng)域的發(fā)展。
鑒于諾華在心血管疾病領(lǐng)域擁有Entresto（sacubitril/valsartan）和Leqvio（inclisiran）等藥物的專(zhuān)業(yè)知識，肥胖癥領(lǐng)域并沒(méi)有超出他們的核心治療領(lǐng)域。也不排除諾華通過(guò)并購的方式快速進(jìn)入減肥藥領(lǐng)域的可能。
從賣(mài)家方面來(lái)看，被分析師看好能夠吸引眾多追求者的生物科技公司包括Viking Therapeutics。之所以被如此重視，主要是因為Viking的管線(xiàn)中的VK2735。
同禮來(lái)的tirzepatide一樣，VK2735也是一款GLP-1/GIP雙受體共激動(dòng)劑，目前處于2期臨床階段，而且早期數據表現良好，引發(fā)業(yè)內眾多制藥公司關(guān)注。除了皮下注射制劑之外，Viking還在致力于研發(fā)VK2735的口服制劑。Viking預計將于2024年上半年報告VK2735在肥胖患者中的2期試驗結果。
不難想象，一家資本雄厚的制藥巨頭會(huì )收購Viking，以此作為進(jìn)入先進(jìn)減肥/糖尿病領(lǐng)域的快速手段。這并非空穴來(lái)風(fēng)，在羅氏同意31億美元收購Carmot Therapeutics的消息傳出后，Viking Therapeutics的股價(jià)聞風(fēng)而動(dòng)地上漲了15%。這對于沒(méi)有任何臨床數據公布，或者催化劑產(chǎn)生的上市公司來(lái)說(shuō)，股價(jià)的“莫名異動(dòng)”釋放出Viking將成為待價(jià)而沽的收購熱點(diǎn)的強烈信號。
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