1月31日，中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，輝瑞（Pfizer）在中國遞交了elranatamab注射液的上市申請，并獲得受理。同時(shí)，該產(chǎn)品也被CDE擬納入優(yōu)先審評，針對適應癥為既往接受過(guò)至少三種治療的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       Elranatamab是一款皮下注射BCMA×CD3雙特異性抗體，是第二款在中國遞交NDA的CD3、BCMA雙抗。

       多發(fā)性骨髓瘤：

       末線(xiàn)仍存在巨大未滿(mǎn)足的臨床需求

       多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液惡性腫瘤，會(huì )導致廣泛的骨骼破壞，并伴有溶骨性病變、骨質(zhì)減少及病理性骨折。盡管全新的治療方法可延長(cháng)患者的生存期，但幾乎所有患者最終都會(huì )復發(fā)，具有高危細胞遺傳學(xué)特征或患有難治性疾病患者的生存結果更差。

       根據全球疾病負擔數據顯示，我國MM患病人數由2016年的4.47萬(wàn)上升至2020年的5.78萬(wàn)，并有可能在2030年達到9.52萬(wàn)。調研統計，2022年全球多發(fā)性骨髓瘤治療藥市場(chǎng)規模已超過(guò)320億美元。

       目前MM的靶向治療可分為三類(lèi)：免疫調節藥物、蛋白酶體抑制劑以及CD38單抗。盡管這三類(lèi)藥物已廣泛應用于前線(xiàn)治療，但后線(xiàn)治療的療效十分有限。在四線(xiàn)治療場(chǎng)景下，達雷妥尤單抗（CD38）作為單藥治療R/R MM的中位PFS僅有3.7m。總的來(lái)看，多發(fā)性骨髓瘤仍存在巨大未滿(mǎn)足的臨床需求。

       末線(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤：

       雙抗、ADC、CAR-T，群雄逐鹿

       目前，全球共六款BCMA藥物獲批上市，包括三款BCMA CAR-T、兩款BCMA/CD3雙抗以及一款BCMA ADC藥物。傳奇生物的西達基奧侖賽和信達生物的伊基奧侖賽是兩款已上市的國產(chǎn)BCMA CAR-T。

       表：全球上市及三期在研BCMA雙抗、ADC及CAR-T產(chǎn)品

       數據來(lái)源：藥智數據、公開(kāi)資料整理

       （1）Abecma由百時(shí)美施貴寶（BMS）和藍鳥(niǎo)生物（Bluebird Bio）聯(lián)合研發(fā)，是首 款獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法。2021年3月，Abecma獲FDA批準用于既往接受過(guò)四種或更多種療法（包括3類(lèi)藥物：免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的復發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。

       Abecma的獲批上市基于名為KarMMa的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗。該試驗對127例復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了治療，這些患者至少接受了三種前期療法。試驗結果表明，可評估療效人群的總緩解率（ORR）為72%，其中CR達28%。安全性方面，3級及以上的CRS風(fēng)險達9%，3級及以上的ICANs風(fēng)險達4%。

       令人遺憾的是，Abecma沖擊三線(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤適應癥遇阻。2023年11月19日，BMS和2seventy bio公布Abecma前線(xiàn)治療復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤的注冊進(jìn)展，FDA尚未確定ODAC會(huì )議時(shí)間，并通知兩家企業(yè)不會(huì )在PDUFA日期2023年11月16日前做決定。BMS和2seventy bio預計監管部門(mén)需要審查OS數據。

       此外，受傳奇生物西達基奧侖賽（Carvykti）的沖擊，Abecma的銷(xiāo)售額不斷走低。2023年第一季度，Abecma銷(xiāo)售額達1.47億美元的峰值，但到了二季度銷(xiāo)售額下降至1.32億美元，三季度僅9300萬(wàn)美元。

       （2）西達基奧侖賽（ciltacabtagene autoleucel，JNJ-4528）是傳奇生物研發(fā)的一款靶向BCMA CAR-T細胞療法，2022年2月，西達基奧侖賽（Cilta-cel）獲FDA批準上市，用于治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，成為FDA批準的第二款靶向BCMA的CAR-T療法。

       西達基奧侖賽上市后，憑借更佳的緩解率，銷(xiāo)售額持續攀升，2023年已反超Abecma。據強生發(fā)布的2023年報顯示，西達基奧侖賽全年斬獲了約5億美元銷(xiāo)售額成績(jì)，同比2022年上漲276%。

       2024年有望成為西達基奧侖賽的關(guān)鍵一年。前線(xiàn)適應癥——既往接受過(guò)1-3線(xiàn)治療后復發(fā)且來(lái)那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤適應癥將迎來(lái)美國大考，FDA已將西達基奧侖賽的補充生物制品許可申請的處方藥用戶(hù)付費法案（PDUFA）目標審評日期定在了2024年4月5日，一旦成功，意味著(zhù)西達基奧侖賽將領(lǐng)先于A(yíng)becma 斬獲這一關(guān)鍵適應癥。

       （3）伊基奧侖賽注射液（CT103A）是馴鹿生物與信達生物聯(lián)合開(kāi)發(fā)的B細胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR-T產(chǎn)品，于2023年7月獲NMPA批準上市，用于治療既往經(jīng)過(guò)至少3線(xiàn)治療后進(jìn)展（至少使用過(guò)一種蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑）復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       伊基奧侖賽注射液的獲批是基于I/II期FUMANBA-1試驗的研究結果。試驗結果顯示，在101例療效可評估的患者中，總體客觀(guān)緩解率（ORR）為96%，嚴格意義的完全緩解/完全緩解（sCR/CR）率為74.3%；12個(gè)月的無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）為78.8%；95%的患者達到微小殘留病灶（MRD）陰性，獲得完全緩解（CR）及以上療效的患者均達到MRD陰性。

       在12例既往接受過(guò)CAR-T治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，9例獲得CR，5例獲得sCR，其中4例維持sCR超過(guò)18個(gè)月；在89例未接受過(guò)既往CAR-T治療的患者中，sCR/CR率為78.7%。

       （4）Blenrep是唯一一款上市的BCMA ADC，于2020年8月獲FDA批準上市，用于治療先前已接受過(guò)至少4種療法（包括一種抗CD38抗體、一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調節劑）的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       Blenrep的上市基于關(guān)鍵性DREAMM-2研究的數據，這是一項隨機、開(kāi)放標簽、雙臂II期研究，共入組了196例既往過(guò)度治療的R/R MM患者。Blenrep 2.5mg/kg Q3W單藥治療的總緩解率（ORR）為32%、中位緩解持續時(shí)間（DoR）為11個(gè)月、中位總生存期（OS）為13.7個(gè)月。

       但是，在2022年11月，GSK宣布DREAMM-3 研究（Belantamab mafodotin單藥對比泊馬度胺和低劑量地塞米松[PomDex]）失敗，未達到無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的主要療效終點(diǎn)（HR=1.03，分別為11.2和7個(gè)月），此外客觀(guān)緩解率（ORR）分別為41%和36%，完全緩解率（CR）分別為25%和8%。鑒于DREAMM-3 研究的失敗，2022年11月，GSK 宣布已經(jīng)應美國FDA的要求啟動(dòng)了撤銷(xiāo)belantamab mafodotin-blmf美國上市許可的程序。

       （5）特立妥單抗（Teclistamab）是強生旗下一款BCMA/CD3雙特異性抗體，于2022年8月和10月分別獲歐盟和FDA批準上市，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者之前至少接受過(guò)四種治療療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體。

       FDA的批準主要基于I/II期MajesTEC-1研究的積極結果，該研究評估了特立妥單抗在成人R/R MM患者中的安全性和有效性，共納入164例患者，入組的患者既往接受中位5線(xiàn)治療，全都接受過(guò)3線(xiàn)治療。患者每周皮下注射特立妥單抗，劑量為1.5 mg/kg，遞增劑量0.06 mg/kg、0.3 mg/kg。

       結果顯示，患者獲得深度和持久的緩解，ORR達到63%（104/165）。值得注意的是，58.8%的患者獲得很好的部分緩解或更好緩解(≥VGPR)，39.4%的患者獲得很好的完全緩解（CR）；中位無(wú)進(jìn)展生存期為11.3個(gè)月，中位總生存期為18.3個(gè)月。

       （6）Elranatamab是輝瑞旗下一款BCMA/CD3雙特異性抗體，于2023年8月獲美國FDA加速批準，用于治療復發(fā)/難治性MM患者。這些患者既往至少接受過(guò)4種療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑和抗CD38單克隆抗體。

       Elranatamab的上市基于MagnetisMM-3研究隊列A的應答率和持續應答時(shí)間的積極數據。該研究是一項開(kāi)放標簽、多中心、單臂的II期研究，旨在評估elranatamab單藥治療R/R MM的安全性和有效性。其中隊列A入組了123例至少對1種蛋白酶體抑制劑（PI）、1種免疫調節藥物（IMiD）和1種抗CD38單抗耐藥的R/R MM患者。

       據該項研究數據顯示，在接受elranatamab治療前曾接受4線(xiàn)或更多線(xiàn)數治療患者(n=97)的總緩解率（ORR）為58%，估計82%的患者維持至少9個(gè)月的緩解，首次出現緩解的中位時(shí)間為1.2個(gè)月。

       小 結

       末線(xiàn)多發(fā)性骨髓瘤市場(chǎng)的競爭趨于激烈，雙抗、ADC、CAR-T齊上陣，從療效數據上看，CAR-T的療效優(yōu)勢明顯，ORR近100%，但價(jià)格偏高，傳奇生物的西達基奧侖賽憑借療效的優(yōu)勢市場(chǎng)份額已超越Abecma。BCMA ADC Blenrep稍顯遜色，DREAMM-3研究的失敗使其開(kāi)發(fā)充滿(mǎn)迷霧。兩款BCMA雙抗已在國內遞交上市申請，未來(lái)的競爭將趨于白熱化。