01
研究背景
藥物開(kāi)發(fā)進(jìn)入深水區，研發(fā)管線(xiàn)中藥物的理化性質(zhì)及生物藥劑學(xué)性質(zhì)變得越來(lái)越差，其中最突出的特征是新發(fā)現的藥物越來(lái)越難溶。根據生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統（BCS）的定義，雖然目前上市的藥物中有40%的難溶性藥物，約90%的正在開(kāi)發(fā)的藥物可以被描述為難溶性藥物。藥物遞送以口服藥物居多，而口服藥物需要具有一定溶解度以滿(mǎn)足跨越胃腸道到達血液循環(huán)，最終抵達靶器官，在靶器官或靶細胞形成一定血藥濃度，達到藥到病除的目的。藥物的難溶性成為藥物口服遞送的攔路虎。
制劑科學(xué)家提出許多的增溶策略，例如基于固態(tài)性質(zhì)優(yōu)化策略的多晶型篩選，共晶或鹽型篩選，藥物無(wú)定形及固體分散體的開(kāi)發(fā)；基于A(yíng)PI粒度及粒度分布調整的API處理工藝優(yōu)化（API微粉或粉碎甚至是從上而下或者從下而上的納米晶納米遞送系統的開(kāi)發(fā)）；基于藥物溶解溶出pH環(huán)境維持的pH添加劑的探究；基于藥物疏水性處方中添加表面活性劑，助溶劑和潛溶劑甚至脂質(zhì)制劑的開(kāi)發(fā)（例如微乳、納米乳及膠束）。
在藥渡之前的文章中，寫(xiě)過(guò)相關(guān)增溶策略，可供讀者拓展閱讀：
淺談藥物共晶技術(shù)——為難溶性藥物提供解決方案
難溶性藥物增溶策略之固體分散體的分類(lèi)門(mén)道
難溶性藥物增溶之成鹽
提高難溶性藥物的生物利用解決策略之兩性霉素B
02
已上市品種
目前，市場(chǎng)上有許多產(chǎn)品使用了功能性增溶輔料，新產(chǎn)品的推出不斷展示其高附加值。環(huán)糊精（CD）是廣泛研究用于制藥應用的多功能輔料，已成為制劑設計師武器庫中的重要工具，可提高水溶性差的候選藥物的表觀(guān)溶解度和溶出速率。表1為基于環(huán)糊精策略上市的產(chǎn)品。
表1. 部分已上市含有環(huán)糊精的藥品[2]
*較舊的產(chǎn)品包含γCD，但在當前產(chǎn)品中已被HPγCD取代。
03
理化性質(zhì)
CD是含有6個(gè)（αCD）、7個(gè)（βCD）、8個(gè)（γCD）或更多（α-1,4-）連接的D-吡喃葡萄糖單元的環(huán)狀低聚糖。大環(huán)CD比αCD、βCD和γCD更昂貴，絡(luò )合能力更低，并且在藥學(xué)上相關(guān)性較低且應用較少。由于吡喃葡萄糖單元的椅子結構，CD分子的形狀像錐體，次級羥基從較寬的邊緣延伸，初級基團從狹窄的邊緣延伸（表2）。這使得CD分子具有親水的外表面，而其中心腔具有親脂性。盡管天然CD及其絡(luò )合物具有親水性，但它們的水溶性可能相當有限，特別是在βCD的情況下。這被認為是由于CD分子在晶體狀態(tài)下，具有相對較強的結合力（即相對較高的晶格能）。
表2. 天然αCD、βCD和γCD的特點(diǎn)[2]
羥基的隨機取代，即使是疏水部分，如甲氧基官能團，也會(huì )導致其溶解度的顯著(zhù)提高。具有藥用價(jià)值的CD衍生物，包括：βCD和γCD的羥丙基衍生物（HPβCD和HPγCD）、隨機甲基化βCD（RMβCD）、磺丁基醚βCD鈉鹽（SBEβCD）和所謂的支鏈環(huán)糊精，如麥芽糖基-βCD（MβCD）。CD衍生物的物理化學(xué)性質(zhì)，包括其水溶性和絡(luò )合能力，不僅取決于附加取代基的結構，還取決于它們在CD分子中的位置和每個(gè)CD分子的取代基數量。
04
增溶機理
CD分子的中心腔提供了一個(gè)親脂性的納米環(huán)境，適當大小的藥物部分可以進(jìn)入并被包括在內。在藥物-CD絡(luò )合物的形成過(guò)程中，沒(méi)有共價(jià)鍵的形成或斷裂，在水溶液中，位于CD腔內的藥物分子與游離藥物分子處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。藥物-CD絡(luò )合物的形成和解離速率非常接近擴散控制極限，并且藥物-CD絡(luò )合物不斷形成和解離。藥物對給定CD的親和力，由藥物-CD絡(luò )合物（K）的穩定性常數（平衡常數）決定。許多難溶性親脂性化合物的水溶性可以通過(guò)與環(huán)糊精形成水溶性包合物來(lái)提高，例如阿司匹林的水溶性可以通過(guò)與環(huán)糊精形成復合物而增加許多倍（圖1）。
圖1. β-環(huán)糊精結構與增溶機理[3]
05
小結
難溶性藥物的與日俱增使得通過(guò)普通的處方工藝制備的制劑，難以滿(mǎn)足藥物口服生物利用度的需求，使得制劑科學(xué)家不得不進(jìn)一步開(kāi)發(fā)難溶性藥物增溶策略。這一策略的調整，使得制劑開(kāi)發(fā)難度呈指數級增加，無(wú)疑會(huì )對藥物研發(fā)推進(jìn)速度帶來(lái)影響。
但是，隨著(zhù)對增溶策略的認識逐步加深，對其增溶機理的掌握更加成熟，越來(lái)越多的產(chǎn)品獲得上市，其中基于環(huán)糊精增溶機理的包合物的應用也獲得了極大的發(fā)展。本文簡(jiǎn)單介紹了環(huán)糊精的種類(lèi)及其性質(zhì)和增溶的機理，依舊還有更多的內容需要深度挖掘和學(xué)習。路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。
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