眾所周知，抗生素是指治療細菌感染的藥物，其通過(guò)殺死細菌或遏制細菌繁殖來(lái)徹底清除它們。研究發(fā)現人體在經(jīng)歷抗生素暴露后會(huì )發(fā)生胃腸道（GI）微生物組變化，例如促炎性群落的富集、包括腹瀉在內的GI不適等等。但目前對于GI微生物群如何恢復到治療前狀態(tài)的研究還較少。近期，來(lái)自麻省大學(xué)醫學(xué)院、紀念斯隆-凱特琳癌癥中心等的研究人員在Science Translational Medicine上發(fā)表了題為“Commensal antimicrobial resistance mediates microbiome resilience to antibiotic disruption”的研究成果。通過(guò)檢查臨床隊列，Bhattarai等人縱向研究了耐多藥（MDR）結核病（TB）抗生素治療對腸道微生物群的長(cháng)期影響。雖然治療嚴重破壞了患者腸道菌群的穩定性，但在6至24個(gè)月的治療完成時(shí)，非致病性細菌開(kāi)始重新繁殖，并逐漸恢復如初。研究證實(shí)藥物作為一種選擇性壓力，影響著(zhù)微生物群的進(jìn)化動(dòng)態(tài)。
DOI：10.1126/scitranslmed.adi9711
MDR TB治療會(huì )嚴重破壞糞便微生物組的分類(lèi)和功能組成
研究招募了24名MDR TB患者（13名男性和11名女性），其中大多數人在之前的標準治療中失敗。圖1A為患者糞便和血液樣品的收集時(shí)間表，包括第0天（治療前）、2周、1個(gè)月、2個(gè)月、6個(gè)月和治療完成時(shí)的樣品。研究人員通過(guò)在相同的時(shí)間點(diǎn)記錄 BACTEC 培養陽(yáng)性時(shí)間（TTP），來(lái)測量痰液中的TB細菌載量。圖1B中顯示，隨著(zhù)治療，抗生素明顯減少了痰中結核分枝桿菌（Mtb）的細菌量（P < 0.001）。
為了研究伴隨MDR TB治療的GI微生物組變化，研究人員通過(guò)對患者糞便進(jìn)行宏基因組測序，確定了其中的微生物組成和基因含量。結果顯示，基線(xiàn)或治療完成時(shí)采集的樣本與早期樣本（2周、2個(gè)月和6個(gè)月）在物種和功能途徑豐度方面存在顯著(zhù)的統計學(xué)差異。其中，微生物組多樣性從開(kāi)始治療后的兩周內快速降低，代表著(zhù)廣泛的細菌耗竭，除此之外，致病菌開(kāi)始擴增，包括Klebsiella pneumoniae, Klebsiella varicola, Escherichia coli等。
圖1. MDR TB治療清除了患者肺部的結核桿菌，并導致微生物群的暫時(shí)性紊亂，而這種紊亂會(huì )在停止治療后恢復
而令人驚訝的是，如圖1E中顯示，GI微生物組的總體多樣性在治療過(guò)程后期反彈至治療前水平，大多數被抗生素耗盡的物種也在6個(gè)月時(shí)恢復至治療前基線(xiàn)，并且在治療停止時(shí)幾乎完全恢復代謝活力（圖1F），這表明微生物組具有令人驚嘆的恢復力。
結核病的炎癥消退是病原體殺滅和微生物組擾動(dòng)的綜合效應
研究人員通過(guò)建立計算模型，推導出病原體和微生物組依賴(lài)性變化的主導效應——抗生素驅動(dòng)的病原體減少，其伴隨著(zhù)常見(jiàn)炎癥（IFN-α、IFN-γ、IL- 6等）、信號轉導和轉錄激活子STAT3、信號傳導通路TNF-α等的表達顯著(zhù)降低。其中，高豐度的產(chǎn)短鏈脂肪酸的梭菌屬I(mǎi)V和XIVa（D. longicatena, Erysipelatoclostridium ramosum等）與外周炎癥途徑減少相關(guān)；而高豐度的耐氧菌如Enterobacteriaceae，則與外周炎癥、免疫信號傳導、TB相關(guān)基因的富集相關(guān)聯(lián)。
圖2. 結核病狀態(tài)與微生物組擾動(dòng)、病原體殺滅情況的關(guān)聯(lián)性
總之，研究分析表明，梭菌屬I(mǎi)V和XIVa的豐度越高，與菌群失調相關(guān)的耐氧菌如Enterobacteriaceae的水平越低，結核病相關(guān)外周炎癥的緩解速度就越快。并且與基線(xiàn)（第0天）相比，MDR TB治療顯著(zhù)富集了微生物組中的抗生素抗性基因（ARGs）。
MDR TB治療期間微生物組恢復的特點(diǎn)是——共生菌的進(jìn)化
研究人員觀(guān)察到MDR TB治療后，患者的微生物組會(huì )恢復如初，其主要特征是梭菌目（Clostridiales）的恢復。通過(guò)分析患者治療前后的Klebsiella 和E. coli宏基因組，他們發(fā)現治療前和治療中的Klebsiella 和E. coli與基線(xiàn)相比存在顯著(zhù)的突變（SNP分析），包括多種膜轉運蛋白，如lsrA、mntB等。對治療前存在但是治療后迅速降低再恢復的彈性細菌，如Clostridia，顯示出顯著(zhù)更高的SNP多樣性。
研究數據有力地表明，對抗TB藥物并引發(fā)細菌耐藥性突變的關(guān)鍵是細菌恢復力。為了確定宏基因組種內多樣性分析（MIDAS）發(fā)現的藥物靶點(diǎn)突變是否普遍存在于微生物組中，研究人員使用了對單核苷酸變異具有更高靈敏度的inStrain，檢測到諸如 ATP 合成酶ε鏈和 glpK 中的許多變異。這些數據提供了強有力的證據，即所使用抗生素的耐藥性突變在患者中會(huì )發(fā)生廣泛的進(jìn)化，這也表明，抗生素耐藥共生菌和病原菌的選擇可能會(huì )影響長(cháng)期抗生素治療過(guò)程中微生物組的動(dòng)態(tài)變化，而且最終，微生物組的恢復力可能是由于共生菌競爭而導致的，即耐藥性病原菌被更適合和更耐藥的共生菌群代替。
圖3. 微生物群恢復力與共生菌出現抗菌藥耐藥性相對應
治療 TB 感染是人類(lèi)持續接觸抗生素時(shí)間最長(cháng)的治療之一。研究結果證實(shí)，無(wú)論是在疾病還是健康狀態(tài)下，微生物組的組成都會(huì )對全身炎癥的動(dòng)態(tài)基調產(chǎn)生重大影響，諸如Clostridia的高豐度會(huì )誘導抗炎狀態(tài)，而Enterobacteriaceae的大量繁殖則會(huì )引發(fā)炎癥加重等。
因此，微生物菌群的相對穩定，對于人體健康而言是至關(guān)重要的，并且，研究人員發(fā)現在持續的抗生素壓力下，共生菌對長(cháng)期微生物組動(dòng)態(tài)平衡具有巨大的貢獻，這意味著(zhù)共生菌具有潛在超越病原菌的內在能力，如果其能夠在抗生素的選擇性壓力下進(jìn)化，那么它們就有能力超越病原菌及其編碼的 ARGs。
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