ADC的熱度從2023年一路高漲到2024年，有增無(wú)減。
作為ADC的細分領(lǐng)域，Trop2 ADC的研發(fā)熱情也被成功點(diǎn)燃。近期，吉利德、恒瑞醫藥以及默沙東和第一三共帶來(lái)了關(guān)于Trop2 ADC的多個(gè)進(jìn)展消息。
同名不同命
先從近日備受關(guān)注的吉利德旗下的TROP2 靶向ADC Trodelvy說(shuō)起。
Trodelvy的活性藥物成分為Sacituzumab Govitecan，這是一種新型、首 創(chuàng )的抗體藥物偶聯(lián)物(ADC)，由靶向TROP-2抗原的人源化IgG1抗體與化療藥物伊立替康的代謝活性產(chǎn)物SN-38偶聯(lián)而成。TROP-2是一種在90%以上的TNBC中表達的細胞表面糖蛋白。
Trodelvy是全球首 款獲批的靶向TROP2 ADC，于2020年4月獲得FDA加速批準用于二線(xiàn)或以上治療轉移性三陰性乳腺癌（mTNBC）患者，該適應癥于2021年4月獲得FDA完全批準。
此外，還獲批用于既往接受過(guò)內分泌治療且≥2線(xiàn)系統治療（針對轉移性癌癥）的HR+/HER2- 局部晚期或轉移性乳腺癌患者以及既往接受過(guò)含鉑化療、以及PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌（UC）成人患者。
1月22日，吉利德官宣布Trodelvy在一項臨床III期試驗（Evoke-01）中遇挫。與化療多西他賽相比，Trodelvy未能達到既往接受過(guò)治療的轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）患者總生存期的終點(diǎn)。
當日，吉利德股價(jià)應聲下跌近10%。
BMO Capital Markets分析師Evan Seigerman表示，這些數據引發(fā)了對Trodelvy用作后線(xiàn)治療的質(zhì)疑。不過(guò)他補充說(shuō)，Trodelvy作為非小細胞肺癌的初始治療藥物仍有機會(huì )占據部分市場(chǎng)份額。
分析師Jefferies則表示，Trodelvy試驗失敗并不完全令人意外，因為其他類(lèi)似藥物在早期研究中的數據也好壞參半。
2020年9月，吉利德宣布以210億美元價(jià)格收購生物科技公司Immunomedics，從而將Trodelvy收入麾下，加速了其在癌癥領(lǐng)域的布局。吉利德寄希望于Trodelvy成為一種暢銷(xiāo)的抗癌藥物，為其實(shí)現收入來(lái)源的多樣化。
因此，Trodelvy在三期失敗被稱(chēng)作是吉利德的豪賭失利。而同樣在臨床試驗上碰壁的不止Trodelvy，還有阿斯利康與第一三共聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Dato-DXd（DS-1062）。
2023年7月3日，阿斯利康公布了TROP2 ADC藥物DS-1062治療晚期非小細胞肺癌的III期臨床中期分析數據：DS-1062只達到了一個(gè)臨床終點(diǎn)，并且可能存在安全性問(wèn)題。即只達到了PFS主要終點(diǎn)，OS數據不成熟，并沒(méi)有達到統計學(xué)顯著(zhù)改善，且觀(guān)察到5級死亡事件。無(wú)疑為DS-1062的未來(lái)研發(fā)之路蒙上陰影。
受此影響，當日，阿斯利康股價(jià)跌幅8%，市值一夜之間蒸發(fā)195億美元；第一三共受到的打擊更大，股價(jià)跌幅15%，這是其2008年以來(lái)最大的單日跌幅。
盡管DS-1062在NSCLC上數據不盡滿(mǎn)意，但成功突圍HR+、HER2-乳腺癌。2023年9月23日，阿斯利康和第一三共聯(lián)合宣布，DS-8201 在治療無(wú)法手術(shù)切除或轉移性HR 陽(yáng)性，HER2低表達或陰性的經(jīng)治乳腺癌患者的3 期臨床試驗中結果積極，正在積極開(kāi)展全球監管遞交的計劃。
而同為T(mén)ROP2 ADC，“創(chuàng )新藥一哥”恒瑞醫藥研發(fā)的SHR-A1921帶來(lái)的卻是好消息。
據clinical trials.gov網(wǎng)站顯示，恒瑞醫藥TROP2 ADC新藥SHR-A1921注冊了一項II/III期臨床試驗，擬評估SHR-A1921對比鉑類(lèi)雙重化療治療復發(fā)性上皮性卵巢癌患者的有效性與安全性。
SHR-A1921是首 個(gè)布局卵巢癌適應癥的TROP2 ADC。在I期研究中，SHR-A1921治療實(shí)體瘤達到33.3%的客觀(guān)緩解率，疾病控制率為80%。
除了恒瑞的SHR-A1921進(jìn)展順利之外，科倫博泰也帶來(lái)了好消息。
2023年12月，科倫博泰開(kāi)發(fā)的國內首 款Trop-2 ADC新藥SKB264上市申請已獲得CDE受理，用于三線(xiàn)治療局部晚期或轉移性三陰性乳腺癌。
作為最受關(guān)注的四大TROP2 ADC產(chǎn)品，Trodelvy、DS-1062、SHR-A1921和SKB264給出了同名不同命的臨床開(kāi)發(fā)軌跡。
選對適應癥是關(guān)鍵
橫向對比來(lái)看，Trodelvy、Dato-dxd、SKB-264（MK-2870）和SHR-A1921 等4條Trop-2 ADC代表管線(xiàn)主要臨床布局在乳腺癌、非小細胞肺癌、實(shí)體瘤、頭頸癌等適應癥，而多數后期臨床管線(xiàn)適應癥布局也主要集中在這四大類(lèi)。除了吉利德率先獲得FDA批準外，默沙東和恒瑞醫藥則是率先布局婦科腫瘤III期的先行者。
關(guān)于Trodelvy碰壁的原因，據參考資料3，推測在吉利德的入排標準下，該臨床實(shí)際納入的EGFR突變患者較少，大部分為EGFR野生型患者，整體應答率不高，導致總人群的OS獲益不明顯。
而DS-1062臨床結果不達預期或許也與適應癥選擇有關(guān)，單藥做非小細胞肺癌三線(xiàn)的全人群有些冒險，或許是DS-8201單藥在經(jīng)治HER2 突變 NSCLC 上獲得的重大突破性成就給予了第一三共/阿斯利康信心，也試圖讓DS-1062復制DS-8201的單藥路線(xiàn)。
從SKB264的臨床數據看，單藥對EGFR野生型的病人獲益不明顯，比較突出的是EGFR突變型的人群，后者的ORR是前者的2倍多，DS-1062的I期更顯示后者的ORR是前者的3倍，所以科倫第一個(gè)III期選擇的適應癥是單藥治療EGFR突變型的人群。
而DS-1062做全人群，業(yè)內認為有些激進(jìn)的情緒在，一定程度上大幅降低了成功的概率。
SKB264采用了與DS-1062有差異性的策略及方案，有望讓其規避掉相關(guān)的風(fēng)險而實(shí)現逆襲。
在研管線(xiàn)豐富
目前TROP2 ADC細分賽道上的獲批選手只有Trodelvy。不過(guò)，隨著(zhù)研發(fā)進(jìn)度的不斷推進(jìn)，越來(lái)越多的TROP2 ADC管線(xiàn)擺到了大家的眼前。只是玩家多了自然令人產(chǎn)生了究竟哪家更好的疑問(wèn)。
除了Trodelvy、Dato-dxd、SKB-264和SHR-A1921四條出名的管線(xiàn)外，國內外還有多條管線(xiàn)正在推進(jìn)中，其中就有信達生物、映恩生物等知名企業(yè)在內。
表：全球部分TROP2 ADC在研產(chǎn)品
數據來(lái)源：藥智數據、企業(yè)公告等公開(kāi)資料整理
多數處于臨床中前期的管線(xiàn)，都集中攻破實(shí)體瘤。百利天恒與Systimmune聯(lián)合開(kāi)發(fā)的BL-M02D1布局的適應癥相對更為廣泛，除了四大熱門(mén)適應癥外，還選中了消化道癌癥，目前處于臨床I期階段。同樣瞄準消化道癌癥的還有君實(shí)生物旗下的DAC-002，不過(guò)其選擇了更為細化的胰腺癌癌種，臨床階段也同樣是處于I期。
小 結
TROP2靶向ADC藥物由TROP2靶向單克隆抗體和高活性載荷通過(guò)特異性連接子偶聯(lián)而成，能與表達TROP2的腫瘤細胞特異性結合，并在受體介導的內吞作用下進(jìn)入腫瘤細胞，進(jìn)而釋放載荷，起到抗腫瘤殺傷作用。
TROP2靶向ADC藥物已嶄露鋒芒，吉利德和阿斯利康帶來(lái)了有望引領(lǐng)First-in-class TROP2靶向ADC藥物研發(fā)賽道的產(chǎn)品，科倫博泰的SKB264有望成為BIC藥物。期待國產(chǎn)TROP2 ADC能早日帶來(lái)更多新的突破，為腫瘤患者帶來(lái)更佳的用藥選擇。
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