ADMET在藥物研發(fā)中的重要性

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作者：LeonHsu 來(lái)源：藥智網(wǎng)

2024-01-31

一款新藥從研發(fā)到上市是一個(gè)既漫長(cháng)又復雜的過(guò)程，平均需要10-15年時(shí)間，耗費約26億美元，然而藥物研發(fā)失敗率卻高達90%，原因包括：缺乏臨床療效（40%-50%）、不可控的毒性（30%）、不良的性質(zhì)（10-15%）以及市場(chǎng)需求不足或戰略規劃不當（10%），前三個(gè)失敗因素都與成藥性有關(guān)[1]。

因此，對藥物分子在吸收、分布、代謝、排泄、毒性（ADMET）等各方面成藥性質(zhì)的研究，在藥物發(fā)現和開(kāi)發(fā)中起著(zhù)關(guān)鍵的作用。

藥物在人體內經(jīng)歷了一個(gè)復雜而又動(dòng)態(tài)的過(guò)程（圖1），涉及到以下幾個(gè)方面：

吸收Absorption：藥物進(jìn)入血液的速度和程度如何？

分布Distribution：藥物在體內的運輸和分布情況如何？運輸和分布的速度和程度如何？

代謝Metabolism：藥物在體內的轉化和降解速度如何？它們的作用方式是什么？它們產(chǎn)生了哪些代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物是否有害？

排泄Excretion：藥物從體內排出的速度如何？

毒性Toxicity：藥物對身體的各個(gè)系統或器官有沒(méi)有不良影響？

藥物在人體內經(jīng)歷了一個(gè)復雜而又動(dòng)態(tài)的過(guò)程（圖1）

然而分子在整個(gè)體內理化作用過(guò)程受到自身多種性質(zhì)的影響，并且各種性質(zhì)之間有著(zhù)復雜的聯(lián)系，無(wú)法通過(guò)單獨的實(shí)驗來(lái)確定。此外，人體的個(gè)體差異性（如性別、年齡、遺傳狀態(tài)、疾病等）以及組織器官的分布特性，也會(huì )對藥物產(chǎn)生影響。因此，我們需要通過(guò)模型或替代參數來(lái)間接評估大多數重要變量，如：溶解度、油水分配系數、解離常數、穩定性、滲透系數、血漿蛋白結合率、全血血漿比、Caco-2細胞單層膜模型、MDCK、血腦屏障通透性、hERG抑制性、Ames試驗、光毒性、轉運體、CYP代謝底物、抑制劑、誘導劑、代謝產(chǎn)物鑒定、TD50、LD50、表現分布容積、生物利用度、半衰期、清除速率、AUC等等。

然而傳統的實(shí)驗方法獲取這些信息不僅需要分子實(shí)體，而且費用高、耗時(shí)、分子優(yōu)化迭代慢。通過(guò)AI模型預測可以快速、低廉、高效的預測分子性質(zhì)，不僅無(wú)需分子實(shí)體，而且可以快速指導分子設計，這樣大大提高研發(fā)效率。

AI成藥性(ADMET)預測平臺（An Al Leading ADMET Predicting Platform）是一款功能強大的分子成藥性分析工具，可以關(guān)聯(lián)化合物結構與成藥性相關(guān)的關(guān)鍵參數，包括吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）、排泄（Excretion）和毒性（Toxicity）即ADMET相關(guān)的上百個(gè)成藥性參數。

該平臺基于目前最適合表征有機分子拓撲結構的圖神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )架構，并結合多項分子描述符和多種分子指紋，建立具有自主知識產(chǎn)權的預測模型，是全球第一款采用AI預測新藥ADMET全參數性質(zhì)的商業(yè)化軟件；此外，本平臺收集整理數千萬(wàn)條藥物分子各個(gè)成藥性指標的數據。在先進(jìn)模型和數據的雙重加持下，該平臺構建了160多個(gè)預測參數模型，并使用全球已批準藥物的真實(shí)數據進(jìn)行了驗證。該平臺具有高效率、高準確度、全功能的特點(diǎn)，為藥物的研發(fā)提供強有力的支持。

天智藥成·ADMET成藥性預測平臺