進(jìn)入2024年，中國創(chuàng )新藥行業(yè)市場(chǎng)仍比較低迷，預期中與美國生科強勁的共振沒(méi)有到來(lái)。

       不過(guò)，這并不能抹殺創(chuàng )新藥行業(yè)過(guò)去幾年的進(jìn)步。去年以來(lái)，持續重磅BD的出現，論證了國內藥企的創(chuàng )新實(shí)力并不差。

       當然，創(chuàng )新實(shí)力得到驗證，依然不能與成長(cháng)輕松劃等號。市場(chǎng)本身的周期性波動(dòng)等問(wèn)題，都會(huì )給藥企帶來(lái)考驗。

       但相信，這也不會(huì )難倒國內藥企。過(guò)去幾年，包括百濟神州、榮昌生物在內深耕創(chuàng )新的頭部選手們，大都已經(jīng)找到了一條屬于自己的突圍路徑。

       盡管外部環(huán)境風(fēng)聲鶴唳，但它們在下行壓力大的環(huán)境下，依然保持健康、穩健的發(fā)展節奏。

       我們對于國內醫藥行業(yè)信心，也來(lái)自于此。頭部選手們正在證明，在追逐創(chuàng )新夢(mèng)想的道路上，只管努力，其他的交給時(shí)間。

       01

       優(yōu)與快，勾勒增長(cháng)敘事

       在如今的時(shí)代語(yǔ)境中，創(chuàng )新藥競爭向來(lái)講究“人無(wú)我有、人有我優(yōu)”，這是大部分藥企在勾勒的增長(cháng)敘事。這其中，榮昌生物是典型。

       截至目前，基于抗體和融合蛋白平臺、抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）平臺和雙功能抗體平臺三大技術(shù)平臺，榮昌生物構建了覆蓋自身免疫、腫瘤和眼科三大疾病領(lǐng)域的產(chǎn)品管線(xiàn)。

       管線(xiàn)儲備上，榮昌生物開(kāi)發(fā)了20余款候選生物藥產(chǎn)品，包括以RC18為代表的自免藥物，以RC48、RC88、RC118等為代表的抗腫瘤藥物，以及RC28、RC218等眼科藥物，覆蓋PD-L1、ADC和融合蛋白等多種藥物類(lèi)型，ADC管線(xiàn)占比超50%。

       梳理這些管線(xiàn)，不難發(fā)現，大部分管線(xiàn)都具有“快”或是“優(yōu)”的特點(diǎn)。

       在腫瘤領(lǐng)域，榮昌生物大部分管線(xiàn)都足夠“快”。

       大家耳熟能詳的RC48（維迪西妥單抗），是首 個(gè) 上市的國創(chuàng )HER-2 ADC,已有胃癌、尿路上皮癌兩大適應癥獲批上市且均已進(jìn)入國家醫保目錄，另外還有多項關(guān)鍵/3期臨床研究正在進(jìn)行中。

       進(jìn)度優(yōu)勢，讓榮昌生物的管線(xiàn)布局，擁有更高的確定性。當然，一款成功的創(chuàng )新藥，既要追求速度，也要追求質(zhì)量。這也是榮昌生物所追求的“優(yōu)”。

       具體到維迪西妥單抗上，其治療HER2陽(yáng)性局部晚期或轉移性尿路上皮癌的兩項2期臨床研究匯總分析結果顯示，患者客觀(guān)緩解率50.5%，中位持續緩解時(shí)間（DoR）為7.3個(gè)月，總生存期（OS）為14.2個(gè)月。該研究結果已經(jīng)于2023年11月獲國際腫瘤學(xué)期刊《臨床腫瘤學(xué)雜志》（Journal of Clinical Oncology，JCO）在線(xiàn)發(fā)表。

       維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗治療一線(xiàn)或二線(xiàn)尿路上皮癌的研究在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）上發(fā)表，客觀(guān)緩解率高達73.2%，無(wú)進(jìn)展生存期為9.2個(gè)月，兩年生存率為63.2%。

       另外，維迪西妥單抗治療宮頸癌2期臨床研究的初步數據顯示，客觀(guān)緩解率（ORR）為43.8%，可大幅提高治療有效率，并且安全性可控。同時(shí)，維迪西妥單抗聯(lián)合賽帕利單抗治療晚期宮頸癌的2期臨床研究已經(jīng)啟動(dòng)。

       作為國內少數擁有全面集成ADC平臺的生物制藥公司之一，榮昌生物在A(yíng)DC領(lǐng)域的布局不只是RC48。靶向MSLN的RC88、靶向c-MET ADC的RC108、靶向Claudin18.2的ADC RC118等在研ADC管線(xiàn)均在快速推進(jìn)中。

       最引人矚目的是RC88，這一項目于2023年12月獲得美國FDA許可開(kāi)展國際多中心2期臨床研究，緊接著(zhù)又于2024年1月獲得FDA授予的快速通道資格，其聯(lián)合信迪利單抗治療晚期惡性實(shí)體瘤1/2期臨床研究也已獲得CDE批準。而RC118則是全球臨床進(jìn)度領(lǐng)先的Claudin18.2 ADC之一，且在胃癌、胰腺癌領(lǐng)域，接連獲得了美國FDA的孤兒藥資格認定。

       “快”與“優(yōu)”，在自免管線(xiàn)布局上也得到體現。作為全球自免賽道一顆冉冉升起的新星，泰它西普是全球首 個(gè) 靶向BLyS（B細胞刺激因子）和APRIL（增殖誘導配體）的雙融合蛋白，也是該領(lǐng)域的FIC（First in class）藥物。

       在諸多疾病領(lǐng)域，泰它西普又具備巨大的BIC（Best in class）潛力。據臨床數據，泰它西普作為全球首 款雙靶點(diǎn)治療系統性紅斑狼瘡（SLE）生物新藥，其高劑量組反應指數（SRI）顯著(zhù)高于安慰劑對照組（82.6%vs 38.1%），對SRI的改善程度明顯好于目前已上市的生物新藥，是SLE治療的一個(gè)重大突破。

       泰它西普的競爭力還體現在治療視神經(jīng)脊髓炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎、干燥綜合征、IgA腎病等多個(gè)領(lǐng)域，不僅進(jìn)度快，且療效潛力巨大。目前，泰它西普有8個(gè)中國或全球多中心3期臨床研究正在進(jìn)行，其中原發(fā)性干燥綜合征、重癥肌無(wú)力的3期臨床已獲FDA批準。值得一提的是，在IgA腎病領(lǐng)域，當前療法效果有限，存在未被滿(mǎn)足的臨床需求，泰它西普研發(fā)進(jìn)度處在第一梯隊；在重癥肌無(wú)力適應癥方面，泰它西普收獲了美國食品藥品監督管理局（FDA）頒發(fā)的孤兒藥資格，以及中國藥監局藥品審評中心（CDE）的突破性療法認定，實(shí)力得到肯定。

       腫瘤和自免之外，榮昌生物的眼科戰略打法也是類(lèi)似。眼科領(lǐng)域，榮昌生物進(jìn)展最快的管線(xiàn)，是RC28-E。

       作為全球首 創(chuàng )VEGF/FGF雙靶標融合蛋白藥物，RC28-E可同時(shí)阻斷VEGF和FGF家族的血管生成因子，從而更有效地抑制血管異常生長(cháng)。

       相比于單靶VEGF抑制劑，RC28-E獨特的結構設計展現出優(yōu)異的臨床療效。而且，RC28-E的人源化設計，可以有效延長(cháng)其半衰期、減少給藥頻率、減輕患者不適。

       榮昌生物對RC28-E寄予厚望。2023年3月，RC28-E頭對頭阿柏西普治療wAMD的3期研究已經(jīng)啟動(dòng)，結果有望于2025年揭曉。阿柏西普由拜耳開(kāi)發(fā)，2011年獲得FDA批準上市，為首 個(gè) VEGF融合蛋白藥物，2018年獲得NMPA批準，商品名為艾力雅,是AMD和DME的標準療法，2022年收入96億美元。倘若RC28-E真能在頭對頭臨床試驗中擊敗對方，證明自己BIC（Best in class）的潛力，那么，它想要在全球眼科市場(chǎng)占據有利地位，成為下一個(gè)眼科超級重磅產(chǎn)品也未嘗不可。

       考慮到治療糖尿病黃斑水腫和糖尿病視網(wǎng)膜病變等適應癥的臨床研究也在如期推進(jìn)，RC28-E或有希望加速榮昌生物在眼科領(lǐng)域的卡位，成為公司下一款重磅產(chǎn)品。

       醫藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，根植于創(chuàng )新屬性。榮昌生物基于核心能力，一步一步向增量市場(chǎng)外擴管線(xiàn)，儲備多個(gè)優(yōu)與快的大單品，為后續的增長(cháng)埋下了諸多伏筆。

       02

       謀與略，打開(kāi)更大空間

       當然，只有好產(chǎn)品并不足以支撐藥企長(cháng)遠發(fā)展。藥企要想最終成為頂流，不僅需要技術(shù)支撐，更要有足夠的謀略，才能打開(kāi)更高的空間。

       榮昌生物是一家有抱負的公司。董事長(cháng)王威東接受媒體采訪(fǎng)時(shí)曾說(shuō)：“榮昌生物的目標是成為中國領(lǐng)先、國際一流的生物制藥公司。”基于此，榮昌生物針對全球尚未被滿(mǎn)足的重大臨床需求，持續推出原創(chuàng )性生物藥物產(chǎn)品。

       戰略制定有定力，戰略執行有謀略。在具體業(yè)務(wù)戰略特別是產(chǎn)品路徑選擇上，榮昌生物注重以差異化“淬煉”管線(xiàn)競爭力，在國內早早就布局B細胞介導的自免賽道和ADC賽道，從而形成了在國內乃至全球范圍內的比較競爭優(yōu)勢。

       具體看一看管線(xiàn)適應癥的推進(jìn)，榮昌生物并非盲目出擊，而是合理籌謀布局。

       以泰它西普為例，作為一款靶向B細胞的自身免疫疾病藥物，泰它西普一大特點(diǎn)是適應癥范圍極廣：B細胞異常誘發(fā)的多種自免疾病，包括系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、干燥綜合征、多發(fā)性硬化癥等諸多大適應癥。

       很顯然，面對如此眾多的適應癥，如何選定并推進(jìn)泰它西普的研發(fā)并非易事。對此，榮昌生物選擇的策略是：遵循臨床未滿(mǎn)足需求的急切程度推進(jìn)。

       例如，其首 發(fā)的紅斑狼瘡（SLE）適應癥，便對新療法極為急切。根據平安證券研報，現有療法反應率不足、復發(fā)風(fēng)險高、副作用明顯等風(fēng)險導致：

       病程≤4年的SLE患者中，僅約25%的患者經(jīng)過(guò)治療可達臨床緩解，45%的患者將出現器官損害，此外，SLE患者4年內總復發(fā)風(fēng)險高達60%。因此，SLE適應癥仍然亟需更為有效的治療方式。

       這些現有療法的臨床痛點(diǎn)，既是一款新療法研發(fā)過(guò)程中的挑戰，也是希望所在。因為，對于真正具備實(shí)力的創(chuàng )新藥來(lái)說(shuō)，現有療法的不足，只會(huì )減少其后續臨床和商業(yè)化的阻力，提高藥物的成功率。海外的Argenx便依靠這一策略，收獲近300億美金市值。

       或許，榮昌生物也在復制這一路徑。除了紅斑狼瘡，泰它西普其它進(jìn)度領(lǐng)先的適應癥，包括IgA腎病、重癥肌無(wú)力等，均存在現有療法遠遠得不到滿(mǎn)足的特點(diǎn)。

       行之有效的臨床策略，不僅能夠大幅提高一款藥物研發(fā)的確定性，還可以讓企業(yè)在競爭激烈的市場(chǎng)中能搶占份額。在HER-2 ADC領(lǐng)域，榮昌生物在推進(jìn)維迪西妥單抗核心大適應癥研發(fā)的同時(shí)，也在進(jìn)行差異化布局。

       當前，維迪西妥單抗針對肝轉移的乳腺癌患者臨床研究已進(jìn)入III期階段，是國內該適應癥布局最為領(lǐng)先的ADC新藥，且獲得了中國藥監局授予的突破性療法認定。

       與此同時(shí)，榮昌生物還在嘗試將其適應癥不斷前移，前瞻性布局了乳腺癌的新輔助治療適應癥。這無(wú)疑將會(huì )為維迪西妥單抗帶來(lái)更大的想象空間。

       一方面，其針對的患者群體規模將會(huì )顯著(zhù)增加。所謂新輔助治療，是指在手術(shù)切除腫瘤前，先使用化療、放療、靶向治療等方法對患者進(jìn)行治療，目標群體主要是2/3期腫瘤患者。不管是美國還是中國，新確診的乳腺癌患者中，2/3期腫瘤患者比例最高。

       另一方面，乳腺癌的新輔助治療領(lǐng)域，尚未有HER-2 ADC完成突圍。若維迪西妥單抗能夠取得先發(fā)優(yōu)勢，必然會(huì )迎來(lái)新的增長(cháng)引擎。

       綜合來(lái)看，榮昌生物的增長(cháng)，不是簡(jiǎn)單的技術(shù)突圍舊故事，而是在技術(shù)與謀略相得益彰下，實(shí)現快速增長(cháng)的新典范。

       03

       出與立，交出提氣答卷

       在出海成為必答題的背景下，如何完成這道題，是大部分藥企需要考慮的。但面對完全不同的環(huán)境，中國藥企出海的探索必然困難重重。畢竟，在海外臨床，不僅需要更高的臨床成本，更要有極強的臨床資源整合能力。

       百濟神州的大力出奇跡注定只是個(gè)例，不具備復制性。那么，如何才能出海，并在海外立足？這一點(diǎn)，或許榮昌生物可以給我們參考。

       從根本來(lái)說(shuō)，榮昌生物的全球化基因或許在誕生的那一刻就已經(jīng)具備了。畢竟，公司CEO房健民，加拿大戴豪斯大學(xué)博士、哈佛大學(xué)博士后，先后有多項研究成果發(fā)表于Nature Biotechnology等國際頂 尖雜志，在海外有著(zhù)多年的生物創(chuàng )新藥研發(fā)經(jīng)驗，是國內為數不多的具有新藥發(fā)現、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化完整經(jīng)驗的生物制藥企業(yè)創(chuàng )始人；

       首席醫學(xué)官何如意博士，是原CDE首席科學(xué)家，在加盟榮昌生物之前曾在美國FDA任職17年，熟知中國、美國及其他國家和地區的監管審查規定及審批程序。換句話(huà)說(shuō)，不管是研發(fā)還是臨床、注冊，榮昌生物都擁有豐富的全球化能力。

       不過(guò)，公司并沒(méi)有盲目出海，而是按部就班成體系穩步推進(jìn)國際化。

       逐鹿全球，榮昌生物先后在中國煙臺、上海和美國加利福尼亞州建立3個(gè)研發(fā)中心，在中國北京設立了境內臨床及注冊申報中心，并在美國首都華盛頓市附近建立了全球臨床及注冊分支機構，統籌安排、系統推進(jìn)國內外注冊進(jìn)程，確保IND申請遞交、新藥上市申請等關(guān)鍵環(huán)節的快速推進(jìn)。至此，榮昌生物完成了從藥物的早期發(fā)現、臨床前研究直到臨床開(kāi)發(fā)、注冊的全球化布局。

       先來(lái)看看國際臨床注冊。早在2019年，泰它西普尚未在國內獲批上市，就已在美國獲批開(kāi)展II期臨床試驗，并于2020年、2022年批準開(kāi)展治療SLE和IgA腎病的3期試驗，目前III期試驗正在順利推進(jìn)。這也為泰它西普埋下對外BD的伏筆。此前，摩根大通十分看好該藥品在美國的前景，并提高了榮昌生物的市場(chǎng)評級。

       國際商業(yè)合作上，2021年8月，公司與Seagen就維迪西妥單抗的全球化開(kāi)發(fā)及商業(yè)化達成合作。基于這一合作，公司收獲了2億美金首付款，以及24億美金潛在里程碑款。

       目前來(lái)看，公司有望解鎖后續的里程碑條款。Seagen曾在財報中表示，維迪西妥單抗的研發(fā)已經(jīng)屬于優(yōu)先級別。前不久，榮昌生物CEO房健民博士在JPM年會(huì )上的演講中表示，公司正在與Seagen公司合作推進(jìn)維迪西妥單抗的全球研發(fā)進(jìn)程，包括該產(chǎn)品單藥或聯(lián)合抗PD-1單抗一線(xiàn)治療尿路上皮癌、二線(xiàn)治療尿路上皮癌（包含HER2陽(yáng)性、HER2低表達）的關(guān)鍵/3期臨床研究。

       上文提及，維迪西妥單抗與PD-1聯(lián)合療法治療尿路上皮癌的客觀(guān)緩解率數據，在全球Ⅱ期臨床研究中位居前列。若后續臨床繼續保持這一優(yōu)勢，那么榮昌生物無(wú)疑能夠收獲豐厚的里程碑款。這無(wú)疑將幫助公司的出海之路走得更順、更快。

       相比難以復制的氪金模式，榮昌生物或許更能夠給予大多數藥企出海啟示。因此，當我們談及榮昌生物出海布局穩中向好的時(shí)候，實(shí)際上是在談?wù)撍幤蟪龊５囊粋€(gè)真實(shí)樣本，而這也是中國藥企走向全球化、國際化的重要風(fēng)向標。

       04

       總結

       基于榮昌生物的發(fā)展來(lái)看，具有戰略眼光、技術(shù)實(shí)力的創(chuàng )新藥企，韌性和潛力超乎市場(chǎng)想象，其在未來(lái)，勢必會(huì )不斷帶給我們驚喜。

       而在當下，類(lèi)似于榮昌生物這樣的中國創(chuàng )新藥企不在少數。或許，這也是中國創(chuàng )新藥持續向上的最大底氣。