12月12日，Biotech百利天恒發(fā)布公告：其全資子公司SystImmune與百時(shí)美施貴寶（BMS）達成一項關(guān)于EGFR×HER3雙抗ADC產(chǎn)品BL-B01D1的合作協(xié)議，SystImmune將通過(guò)關(guān)聯(lián)公司負責在中國大陸的開(kāi)發(fā)、商業(yè)化及生產(chǎn)，并生產(chǎn)供中國大陸以外地區使用的藥品，BMS將獨家負責BL-B01D1在全球其他地區的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。
協(xié)議生效后，BMS將向SystImmune支付“首付款8億美元，和最高可達5億美元的近期或有付款+71億美元潛在里程碑”。
百利天恒與BMS這筆交易也刷新了國內Biotech對外授權交易的預付款紀錄，過(guò)去的紀錄由百濟神州授權諾華替雷利珠單抗的交易創(chuàng )造（6.5億美元首付款），一定程度彰顯了買(mǎi)方BMS的決心和BL-B01D1的市場(chǎng)價(jià)值。
一時(shí)間，醫藥行業(yè)各類(lèi)投資者心里有股五味雜陳涌上心頭。百利天恒上市以來(lái)高達430.81%的年漲幅，到底是誰(shuí)錯付了？
01
重賞下的有趣結構
百利天恒與BMS的交易的結構，與我們經(jīng)常看到的Biotech出海的BD有所差異。
往往Biotech授出分子在中國以外的全球權益，海外的開(kāi)展大部分或者所有臨床開(kāi)發(fā)的費用均由買(mǎi)方報銷(xiāo)，新開(kāi)臨床的話(huà)語(yǔ)權也基本掌握在買(mǎi)方手里；這樣的好處在于，賣(mài)方能夠最大 程度獲得中短期的現金收益（首付款），同時(shí)規避了后期大的臨床開(kāi)支和臨床失敗的風(fēng)險。
這種交易結構下，往往賣(mài)方遠期收益除了達成的里程碑付款外，一般還有低雙位數或者高個(gè)位數的銷(xiāo)售分成，假設順利推進(jìn)到商業(yè)化階段，那么提取的銷(xiāo)售分成將對于買(mǎi)方是純利潤。
本次交易結構的特殊性在于：百利天恒在保留國內權益權權益的同時(shí)，屆時(shí)需要在凈銷(xiāo)售額向BMS支付特許權使用費；另外，百利天恒將與BMS將共同分擔BL-B01D1全球開(kāi)發(fā)費用，以及在美國市場(chǎng)的利潤和虧損；在美國和中國大陸以外，百利天恒將從凈銷(xiāo)售額中收取分級特許權使用費。
與百利天恒與BMS這筆交易類(lèi)似的，要追溯到傳奇生物與強生BCMA CAR-T的授權合作，當時(shí)強生支付了3.5億美元首付款，后續強生與傳奇生物在大中華地區以3：7的比例共同承擔成本和分享收益；除此之外的全球其他地區，這一比例為5：5。
這類(lèi)交易結構帶來(lái)的好處也非常直接，一個(gè)是表觀(guān)呈現的交易金額，另一個(gè)是遠期的收益：
1）像總量金額較大的后期管線(xiàn)交易，MNC往往會(huì )審慎考慮這項交易的成本和遠期獲益，尤其會(huì )將臨床開(kāi)發(fā)成本考量進(jìn)去；而百利天恒選擇了共同承擔的模式，這樣BMS一半需要支付的海外臨床開(kāi)發(fā)費用將轉化為現金，推高整體前期的預付款規模（8億美元首付款，加上市場(chǎng)預計是“附條件”的5億美元預付款）；同時(shí)我們看到傳奇生物在2017年就以這樣的模式獲得了當時(shí)看來(lái)“超高的”首付款。
2）待到產(chǎn)品商業(yè)化后如果能有一個(gè)非常好的銷(xiāo)售收入，那么賣(mài)方能獲得的收益遠比“凈銷(xiāo)售額的低雙位數分成”要多，比如傳奇生物能獲得BCMA CAR-T產(chǎn)品50%美國的收入，預計百利天恒與BMS在美國的風(fēng)險共擔比例也大概是各一半這樣的比例。
不過(guò)，這樣的弊端也十分明顯。眾所周知，歐美開(kāi)展臨床的費用是國內的數倍，且如果開(kāi)臨床的話(huà)語(yǔ)權由BMS主導的話(huà)，百利天恒所獲得的前期首付款可能會(huì )在海外開(kāi)發(fā)的過(guò)程中大量“回吐”，比較直觀(guān)的例子是傳奇生物在BCMA CAR-T商業(yè)化的過(guò)程中因為需要同步自身高研發(fā)投入和BCMA CAR-T高額的商業(yè)化開(kāi)支，被迫不斷向市場(chǎng)融資來(lái)支撐渡過(guò)未到達盈虧平衡點(diǎn)的前段銷(xiāo)售爬坡期。
所以，這樣巨大的交易金額下Biotech的最大獲益可能是遠期兌現，而不是前期的令人驚嘆的首付款，當然它也起到了鼓舞人心的作用，也足以看出百利天恒對于BL-B01D1的信心和期待。
02
BMS口不對心
全球腫瘤或非腫瘤的大藥廠(chǎng)都在掃貨ADC，作為開(kāi)發(fā)出銷(xiāo)售額僅次于K藥的PD-1“O藥”的BMS，在A(yíng)DC的布局層面，多少是帶點(diǎn)“落后”在身上的。
有人說(shuō)：BMS不買(mǎi)ADC是因為策略“專(zhuān)一”，專(zhuān)注下一代免疫檢查點(diǎn)抑制劑的開(kāi)發(fā)，從CLTA-4到PD-1再到LAG-3等等。
在自身面臨巨額專(zhuān)利懸崖的背景下，眼看默沙東、輝瑞、阿斯利康在A(yíng)DC領(lǐng)域逐步取得戰果，BMS顯然坐不住了。
在2023年12月之前，BMS在A(yíng)DC領(lǐng)域展開(kāi)了兩項對外合作。
2021年6月，BMS與衛材達成合作共同開(kāi)發(fā)FRα ADC產(chǎn)品MORAb-202，BMS支付了6.5億美元的前期付款、潛在24.5億美元的里程碑付款。當前FRα ADC的先驅Immunogen已經(jīng)被艾伯維超過(guò)百億美金的價(jià)格收購，而MORAb-202則有望成為賽道中的me better產(chǎn)品。
BMS并不滿(mǎn)足于這種單品的引進(jìn)，想要構建“下金蛋的雞”ADC領(lǐng)先的技術(shù)平臺。
今年4月，BMS與ADC Biotech公司Tubulis達成合作，利用Tubulis的P5偶聯(lián)ADC平臺開(kāi)發(fā)新一代ADC藥物，BMS并為此支付“2275萬(wàn)美元首付款+超10億美元潛在里程碑+銷(xiāo)售分成”。Tubulis的ADC技術(shù)平臺十分有特點(diǎn)，其不僅能夠快速生成具備穩定Linker的ADC，而且其ADC平臺產(chǎn)生的ADC具備在體內具備持久的效力。
而這一次重金與百利天恒展開(kāi)合作，預估是基于兩大考量，一是要在雙抗ADC這個(gè)更前沿的領(lǐng)域取得先機，二是基于EGFR×HER3雙抗ADC背后的廣闊適應癥市場(chǎng)，旨在拿下一個(gè)足以撼動(dòng)大癌種市場(chǎng)的大單品。
03
新藥物形式的迭代價(jià)值
押注最前沿的創(chuàng )新藥物領(lǐng)域，往往彈性會(huì )比想象的還要大（當然同時(shí)也要承受歸零的巨大風(fēng)險）。
相對于傳統單抗ADC，雙抗ADC不僅可以增強腫瘤靶向性，減少或避免傳統ADC因脫靶而帶來(lái)的毒性，同時(shí)可進(jìn)行更好的內化&增強殺傷效果，解決單靶點(diǎn)ADC存在的耐藥性問(wèn)題。
這種機制上可能的優(yōu)勢，其實(shí)在部分雙抗ADC分子的早期安全性臨床數據就得以顯現，比如Zymeworks的HER2雙抗ADC產(chǎn)品ZW-49公布的一期臨床數據顯示接受治療的35名患者沒(méi)有出現治療相關(guān)的血液毒性、肺毒性及肝毒性，90%以上不良反應為輕度或中度；再如康寧杰瑞的HER2雙抗ADC管線(xiàn)JSKN003在近期公布的早期臨床數據，同樣揭示了其安全性的潛力。
過(guò)往，傳統ADC藥物的毒性往往會(huì )影響產(chǎn)品劑量爬坡，這可能會(huì )造成一款產(chǎn)品適應癥拓展受限，從而影響整個(gè)產(chǎn)品的銷(xiāo)售峰值，典型例子可能是阿斯利康和第一三共合作的DS-8201所產(chǎn)生的間質(zhì)性肺炎嚴重副作用，影響了其部分適應癥的前線(xiàn)進(jìn)展。
本次交易的主角BL-B01D1，其安全性基于雙抗ADC的特征，并不像部分傳統ADC那么嚴重（在可接受范圍內），同時(shí)其雙靶點(diǎn)的特性，使其在肺癌、乳腺癌、消化道癌等領(lǐng)域保留了巨大潛力，相信這也是BMS下注的重要原因。
同理，這種新藥物形式分子迭代價(jià)值，在另外的新藥物形式領(lǐng)域也得到驗證。
如2021年7月輝瑞以“首付款6.5億美元+3.5億美元股權投資+14億美元里程碑付款”的24億美元交易總額拿下Arvinas全球進(jìn)度領(lǐng)先的蛋白降解藥物ARV-471；再如康方生物全球進(jìn)度最快的PD-1/VEGF雙抗AK-112以首付款5億美元及最高50億美金交易總額授予Summit。
結語(yǔ)：不得不說(shuō)，盡管這個(gè)交易結構的確有為了創(chuàng )造出海記錄而呈現“虛假繁榮”的可能性，但百利天恒頂住市場(chǎng)質(zhì)疑的壓力，用巨額的出海交易給國內的創(chuàng )新藥Biotech長(cháng)臉了一把。
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