每隔一段時(shí)間，各大醫藥媒體、權威雜志就會(huì )對ADC的發(fā)展做一次階段性總結。但近日，國際著(zhù)名雜志ACS發(fā)表的ADC綜述讓人眼前一亮。作為CAS（美國化學(xué)會(huì )的一個(gè)分會(huì )）成員，Janet M. Sasso團隊創(chuàng )新性地采用CAS內關(guān)于A(yíng)DC的專(zhuān)利和文章作為數據進(jìn)行多維分析，并向我們呈現了ADC的演變格局。
CAS是最大的已發(fā)表科學(xué)文章的集合，在此基礎上Janet M. Sasso團隊創(chuàng )建了ADC全新的概念圖（圖1）。文章討論了該領(lǐng)域關(guān)鍵概念的演變、主要技術(shù)及其開(kāi)發(fā)管道，包括公司研究重點(diǎn)、疾病靶點(diǎn)、開(kāi)發(fā)階段，以及出版和投資趨勢。
圖1 ADC概念圖
01
ADC的優(yōu)化和進(jìn)步方向
ADC結合了單克隆抗體的靶向性與細胞毒性藥物的殺傷力，可以最大限度地減少對健康細胞的損傷并降低全身毒性，對癌癥治療意義重大。在過(guò)去的十年中，ADC在優(yōu)化細胞毒性藥物的選擇、偶聯(lián)策略、更好的靶向抗原和改進(jìn)抗體工程方面取得了巨大的進(jìn)展。
圖2 ADC的結構和作用機制
ADC開(kāi)發(fā)的主要挑戰：
①ADC復雜的設計和制造；
②選擇合適的靶抗原；
③靶抗原表達的異質(zhì)性；
④Payload選擇和優(yōu)化；
⑤連接子設計和穩定性；
⑥藥代動(dòng)力學(xué)和生物分布；
⑦最大耐受劑量（MTD）；
⑧制造復雜性和工藝放大；
⑨DAR異質(zhì)性；
⑩免疫原性和安全性；
?脫靶效應；
?耐藥性；
?監管部門(mén)批準；
?成本。
圖3 ADC研究和開(kāi)發(fā)中的關(guān)鍵事件和發(fā)現的時(shí)間表
1.1 抗體（antibody）的選擇/優(yōu)化
大多數上市的ADC選擇IgG1骨架，但全身給藥時(shí)抗體的異質(zhì)性是個(gè)長(cháng)期且重大的問(wèn)題。抗體形式的改進(jìn)和創(chuàng )新有望增強靶標特異性、改善組織滲透性，調動(dòng)免疫系統和降低全身毒性。例：納米抗體增強型ADC增強治療效果；ADC中的雙特異性抗體可以同時(shí)靶向腫瘤特異性抗原和免疫細胞，促進(jìn)免疫介導的癌細胞殺傷；三特異性抗體旨在與三種不同的靶標和抗原結合，它們具有更高的靶向特異性。除此之外，還有雙位抗體、位點(diǎn)特異性抗體偶聯(lián)、肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）。
1.2 連接子（linker）
linker分為可裂解和不可裂解兩大類(lèi)。可裂解linker被酸、還原劑或酶裂解；不可裂解linker直到抗體內化被水解才發(fā)揮作用。最近，為ADC設計了分支連接子，以獲得高藥物抗體比值（DAR）的ADC。
圖4 ADC連接子示例
1.3 有效載荷（payload）
payload要高毒性、穩定性。Auristatins、美登素類(lèi)化合物、喜樹(shù)堿及其類(lèi)似物、吡 咯苯并二氮卓類(lèi)、Calicheamicin 等可以作為payload。
1.4 ADC的偶聯(lián)方法
偶聯(lián)方法要注意不能破壞藥物或抗體的活性或穩定性。偶聯(lián)要高效、高產(chǎn)率進(jìn)行，還應該是選擇性和可預測的。
1.5 靶抗原的選擇/優(yōu)化
ADC的療效取決于靶抗原的表達水平。最常用的抗原靶標是CD19、ERBB2、HER2、CD22、CD30、CD33、CD79b和MSLN。最近，ADC已被開(kāi)發(fā)同時(shí)靶向PD-L1或B7-H3等免疫檢查點(diǎn)分子，通過(guò)直接與免疫檢查點(diǎn)分子結合來(lái)防止免疫抑制，并攜帶細胞毒性payload。
1.6 聯(lián)合療法
聯(lián)合療法可以規避耐藥性和與之相關(guān)的毒性，提高整體治療效果。聯(lián)合療法有①ADC+常規化療；②A(yíng)DC+抗體療法；③ADC +免疫檢查點(diǎn)抑制劑；④序貫/交錯治療。聯(lián)合療法的具體進(jìn)展參考：不止癌癥，ADC適用于各大疾病領(lǐng)域
1.7 伴隨診斷
基于靶基因表達水平或其他預測生物標志物選擇最合適的患者進(jìn)行治療，可以改善ADC治療的臨床結果。
02
ADC研究格局——來(lái)自CAS ADC相關(guān)內容的見(jiàn)解
CAS有超過(guò)25000篇與ADC研發(fā)相關(guān)的科學(xué)出版物（主要是期刊文章和專(zhuān)利）。2000年后專(zhuān)利數量超過(guò)期刊文章（圖5）。這與科學(xué)知識的累積及其隨后轉化為專(zhuān)利密切相關(guān)。
圖5 ADC相關(guān)文獻逐年增長(cháng)
期刊文章和專(zhuān)利數量的國家和組織排名情況：美中日排名前三，專(zhuān)利申請主要由企業(yè)主導（圖6、7）。
圖6 ADC相關(guān)期刊文章（藍色）和專(zhuān)利數量（紅色）排名靠前的國家
圖7（A）發(fā)表ADC相關(guān)期刊文章數量的組織排名，來(lái)自大學(xué)/醫院（B）以及公司（C）的專(zhuān)利數量排名
ADC相關(guān)概念的文獻分布和趨勢：ADC聯(lián)合免疫療法占文獻數量最多（圖9）；ADC最常見(jiàn)的遞送系統是納米顆粒靶向靜脈遞送系統（圖10）；ADC采用的payload主要是auristatins和calicheamicins（圖11）；HER2和EGFR仍然是實(shí)體瘤中最廣泛探索的靶抗原，Trop-2和Nectin-4抗原在過(guò)去5年中持續穩定增長(cháng)（圖12）；癌癥免疫治療中最常用的IgG亞型是IgG1和IgG4，文獻中IgG2和IgG3在A(yíng)DC中的應用比IgG1增長(cháng)得更快（圖13）；治療性ADC中首選的連接子類(lèi)型為可裂解連接子（圖14）。
圖8 ADC相關(guān)出版物中探討的疾病
圖9 ADC相關(guān)出版物中探討的療法
圖10 ADC相關(guān)出版物中探討的藥物遞送系統
圖11 文獻中探討的ADC payload
圖12 文獻中實(shí)體瘤和血液系統惡性腫瘤的ADC靶抗原
圖13 文獻中探討的ADC抗體
圖14文獻中探討的ADC連接子類(lèi)型
各種癌癥與ADC靶抗原、ADC抗體和ADC payload之間的相關(guān)性：乳腺癌與HER2之間相關(guān)性最強，淋巴瘤與CD19、CD22和CD30，白血病與CD33和CD19，骨髓瘤與BCMA密切相關(guān)；乳腺癌與美登素類(lèi)藥物之間的相關(guān)性最強，其次是淋巴瘤與auristatins。
圖15 不同概念之間配對的相關(guān)性熱圖
圖16 CAS中使用最廣泛的ADC相關(guān)詞云（A）和2010-2022年期間ADC相關(guān)概念的文獻數量（B）
商業(yè)投資對ADC領(lǐng)域迷戀：2018年，ADC領(lǐng)域的資本投資大幅增長(cháng)，隨后幾年仍舊保持對ADC的投資熱情，投資金額＞600億美元。從全球來(lái)看，大部分投資來(lái)自亞洲，其次是美國，其余為歐洲和加拿大（圖17）。
圖17 2012-2022年全球各地區在A(yíng)DC領(lǐng)域的投資情況（A風(fēng)險投資B資本投資總額）
03
總結
為了給患者帶來(lái)有效的ADC療法，就需要在抗體工程、接頭技術(shù)、Payload設計和腫瘤生物學(xué)方面不斷進(jìn)步。同時(shí)，研究人員、制藥公司和監管機構之間的合作也必不可少。作者根據CAS內容分析得出的結論，不僅驗證了我們已知的ADC相關(guān)內容，還有為我們補充了新的認識，讓我們可以站在更全局、全球化的視野解讀ADC領(lǐng)域。
總之，ADC是一種很有前途的治療方式。
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