每隔一段時間，各大醫(yī)藥媒體、權威雜志就會對ADC的發(fā)展做一次階段性總結。但近日，國際著名雜志ACS發(fā)表的ADC綜述讓人眼前一亮。作為CAS（美國化學會的一個分會）成員，Janet M. Sasso團隊創(chuàng)新性地采用CAS內關于ADC的專利和文章作為數據進行多維分析，并向我們呈現了ADC的演變格局。
CAS是最大的已發(fā)表科學文章的集合，在此基礎上Janet M. Sasso團隊創(chuàng)建了ADC全新的概念圖（圖1）。文章討論了該領域關鍵概念的演變、主要技術及其開發(fā)管道，包括公司研究重點、疾病靶點、開發(fā)階段，以及出版和投資趨勢。
圖1 ADC概念圖
01
ADC的優(yōu)化和進步方向
ADC結合了單克隆抗體的靶向性與細胞毒性藥物的殺傷力，可以最大限度地減少對健康細胞的損傷并降低全身毒性，對癌癥治療意義重大。在過去的十年中，ADC在優(yōu)化細胞毒性藥物的選擇、偶聯(lián)策略、更好的靶向抗原和改進抗體工程方面取得了巨大的進展。
圖2 ADC的結構和作用機制
ADC開發(fā)的主要挑戰(zhàn)：
①ADC復雜的設計和制造；
②選擇合適的靶抗原；
③靶抗原表達的異質性；
④Payload選擇和優(yōu)化；
⑤連接子設計和穩(wěn)定性；
⑥藥代動力學和生物分布；
⑦最大耐受劑量（MTD）；
⑧制造復雜性和工藝放大；
⑨DAR異質性；
⑩免疫原性和安全性；
?脫靶效應；
?耐藥性；
?監(jiān)管部門批準；
?成本。
圖3 ADC研究和開發(fā)中的關鍵事件和發(fā)現的時間表
1.1 抗體（antibody）的選擇/優(yōu)化
大多數上市的ADC選擇IgG1骨架，但全身給藥時抗體的異質性是個長期且重大的問題?？贵w形式的改進和創(chuàng)新有望增強靶標特異性、改善組織滲透性，調動免疫系統(tǒng)和降低全身毒性。例：納米抗體增強型ADC增強治療效果；ADC中的雙特異性抗體可以同時靶向腫瘤特異性抗原和免疫細胞，促進免疫介導的癌細胞殺傷；三特異性抗體旨在與三種不同的靶標和抗原結合，它們具有更高的靶向特異性。除此之外，還有雙位抗體、位點特異性抗體偶聯(lián)、肽-藥物偶聯(lián)物（PDC）。
1.2 連接子（linker）
linker分為可裂解和不可裂解兩大類。可裂解linker被酸、還原劑或酶裂解；不可裂解linker直到抗體內化被水解才發(fā)揮作用。最近，為ADC設計了分支連接子，以獲得高藥物抗體比值（DAR）的ADC。
圖4 ADC連接子示例
1.3 有效載荷（payload）
payload要高毒性、穩(wěn)定性。Auristatins、美登素類化合物、喜樹堿及其類似物、吡 咯苯并二氮卓類、Calicheamicin 等可以作為payload。
1.4 ADC的偶聯(lián)方法
偶聯(lián)方法要注意不能破壞藥物或抗體的活性或穩(wěn)定性。偶聯(lián)要高效、高產率進行，還應該是選擇性和可預測的。
1.5 靶抗原的選擇/優(yōu)化
ADC的療效取決于靶抗原的表達水平。最常用的抗原靶標是CD19、ERBB2、HER2、CD22、CD30、CD33、CD79b和MSLN。最近，ADC已被開發(fā)同時靶向PD-L1或B7-H3等免疫檢查點分子，通過直接與免疫檢查點分子結合來防止免疫抑制，并攜帶細胞毒性payload。
1.6 聯(lián)合療法
聯(lián)合療法可以規(guī)避耐藥性和與之相關的毒性，提高整體治療效果。聯(lián)合療法有①ADC+常規(guī)化療；②ADC+抗體療法；③ADC +免疫檢查點抑制劑；④序貫/交錯治療。聯(lián)合療法的具體進展參考：不止癌癥，ADC適用于各大疾病領域
1.7 伴隨診斷
基于靶基因表達水平或其他預測生物標志物選擇最合適的患者進行治療，可以改善ADC治療的臨床結果。
02
ADC研究格局——來自CAS ADC相關內容的見解
CAS有超過25000篇與ADC研發(fā)相關的科學出版物（主要是期刊文章和專利）。2000年后專利數量超過期刊文章（圖5）。這與科學知識的累積及其隨后轉化為專利密切相關。
圖5 ADC相關文獻逐年增長
期刊文章和專利數量的國家和組織排名情況：美中日排名前三，專利申請主要由企業(yè)主導（圖6、7）。
圖6 ADC相關期刊文章（藍色）和專利數量（紅色）排名靠前的國家
圖7（A）發(fā)表ADC相關期刊文章數量的組織排名，來自大學/醫(yī)院（B）以及公司（C）的專利數量排名
ADC相關概念的文獻分布和趨勢：ADC聯(lián)合免疫療法占文獻數量最多（圖9）；ADC最常見的遞送系統(tǒng)是納米顆粒靶向靜脈遞送系統(tǒng)（圖10）；ADC采用的payload主要是auristatins和calicheamicins（圖11）；HER2和EGFR仍然是實體瘤中最廣泛探索的靶抗原，Trop-2和Nectin-4抗原在過去5年中持續(xù)穩(wěn)定增長（圖12）；癌癥免疫治療中最常用的IgG亞型是IgG1和IgG4，文獻中IgG2和IgG3在ADC中的應用比IgG1增長得更快（圖13）；治療性ADC中首選的連接子類型為可裂解連接子（圖14）。
圖8 ADC相關出版物中探討的疾病
圖9 ADC相關出版物中探討的療法
圖10 ADC相關出版物中探討的藥物遞送系統(tǒng)
圖11 文獻中探討的ADC payload
圖12 文獻中實體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤的ADC靶抗原
圖13 文獻中探討的ADC抗體
圖14文獻中探討的ADC連接子類型
各種癌癥與ADC靶抗原、ADC抗體和ADC payload之間的相關性：乳腺癌與HER2之間相關性最強，淋巴瘤與CD19、CD22和CD30，白血病與CD33和CD19，骨髓瘤與BCMA密切相關；乳腺癌與美登素類藥物之間的相關性最強，其次是淋巴瘤與auristatins。
圖15 不同概念之間配對的相關性熱圖
圖16 CAS中使用最廣泛的ADC相關詞云（A）和2010-2022年期間ADC相關概念的文獻數量（B）
商業(yè)投資對ADC領域迷戀：2018年，ADC領域的資本投資大幅增長，隨后幾年仍舊保持對ADC的投資熱情，投資金額＞600億美元。從全球來看，大部分投資來自亞洲，其次是美國，其余為歐洲和加拿大（圖17）。
圖17 2012-2022年全球各地區(qū)在ADC領域的投資情況（A風險投資B資本投資總額）
03
總結
為了給患者帶來有效的ADC療法，就需要在抗體工程、接頭技術、Payload設計和腫瘤生物學方面不斷進步。同時，研究人員、制藥公司和監(jiān)管機構之間的合作也必不可少。作者根據CAS內容分析得出的結論，不僅驗證了我們已知的ADC相關內容，還有為我們補充了新的認識，讓我們可以站在更全局、全球化的視野解讀ADC領域。
總之，ADC是一種很有前途的治療方式。
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